新型抗菌藥物的研發與應用

開發動物專用抗菌藥物。在動物體內應用醫用抗菌藥物會導致細菌耐藥性（包括對化學結構相似藥物的耐藥性）通過食物鏈或環境傳播給人，從而影響醫用抗菌藥物的臨床治療效果，威脅人類健康。因而，切斷細菌耐藥性在人與動物間的聯系，開發動物專用抗菌藥勢在必行。例如，國內外學者通過改造截短側耳素母核的?C12?和?C14?支鏈，發現了?C12?衍化物?12-epi-pleuromutilins?具有廣泛的抗菌活性（包括抗革蘭氏陰性菌），還獲得了?C14?支鏈上連接的一系列截短側耳素類化合物，其中一些具有良好的抗革蘭氏陽性菌作用（尤其是金黃色葡萄球菌）。

開發細菌耐藥性逆轉劑。以主要的細菌耐藥機制為靶標開發耐藥逆轉劑，可以增強或保護已有抗菌藥物的活性，是控制病原菌耐藥性的一條有效途徑。當前，細菌耐藥逆轉劑主要有?β-?內酰胺酶抑制劑，如針對金屬離子結合抑制、共價鍵形成抑制以及變構抑制機制等開發的一系列金屬?β-?內酰胺酶抑制劑；外排泵天然抑制劑，如植物提取物?5-?甲氧基大風子品-D?可抑制金葡菌主要外排泵?NorA，從而提高其對諾氟沙星的敏感性?；增加細胞膜通透性提高抗菌藥物攝入的小分子抗生素佐劑，如低劑量的黏菌素可提高利福平和萬古霉素對革蘭氏陰性菌的抗菌活性；改變代謝環境的小分子抗生素佐劑，如葡萄糖或丙氨酸小分子提高卡那霉素抗菌活性。此外，鑒于質粒在細菌耐藥性散播所起的重要作用，開發耐藥質粒的消除劑也是控制細菌耐藥性的有效手段。傳統的細菌質粒的化學治療主要通過篩選抗菌藥物、天然化合物等抑制質粒的復制、接合轉移以及利用解離后致死系統編碼的相關毒素來消除質粒或阻斷質粒的傳播。近年來，伴隨著基因編輯技術CRISPR/Cas?系統的問世，已有研究應用該技術構建打靶基因的自我轉移性傳遞載體，干擾質粒的復制或阻斷質粒的轉移，從而控制耐藥基因在細菌水平轉移。目前細菌耐藥消減技術正在如火如荼地進行中，然而多處于實驗室研究階段，缺乏相應的產品，有待進一步探索。

開發細菌致病力抑制劑。以細菌致病相關因子為靶標開發致病力抑制劑，不僅可有效控制致病性耐藥菌感染，而且對其選擇壓力較小。當前，耐藥菌致病力抑制劑主要有細菌毒力抑制劑，如低濃度查爾酮可抑制金黃色葡萄球菌以及單增李斯特菌分選酶?A?的活性，可作為潛在的抗其感染的先導化合物；群體感應（QS）抑制劑，已有研究發現一些群體感應淬滅酶和抑制劑，通過抑制?QS?信號分子合成、促進?QS?信號分子的降解、降低轉錄調節蛋白等阻斷?QS?系統的功能，防治細菌受?QS?系統調控的致害作用；生物被膜抑制劑，近年來報道的抗生物被膜分子主要包括植物活性化合物、螯合劑、多肽抗生素以及合成化合物等，其可阻止生物被膜形成，從而達到清除病原菌。細菌致病力抑制劑在臨床治療耐藥病原菌上具有很好的應用前景，然而目前仍多處于實驗室研究階段。

開發生物制劑——抗菌疫苗和噬菌體。生物制劑噬菌體和抗菌疫苗不僅是控制感染性疾病的重要手段，也是遏制抗生素耐藥性的有效途徑之一。自?1957?年以來，我國已批準?100?多個獸用細菌疫苗（不包括微生態），主要為常規的家畜家禽用，而大家畜、特種動物、觀賞動物、寵物、水禽以及水生動物等用的疫苗非常稀缺。隨著抗生素耐藥性問題的日益嚴重，細菌疫苗在治療耐藥病原菌感染等領域展現良好應用前景。不過，總體來說疫苗對病毒病有比較好的預防效果，但對細菌病的預防效果較差，對已經發生的細菌感染性疾病效果較差。噬菌體治療可防治大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及綠膿桿菌等多種耐藥病原菌感染性疾病，此外還可用于抑制耐藥質粒的接合轉移，從而控制耐藥性傳播。然而，現有的證據還不夠評價噬菌體在治療感染性疾病中所起的作用，未來需進一步在聯合噬菌體“雞尾酒”制劑對耐藥菌清除噬菌體效果評價和靶動物安全性及體內噬菌體消減上開展研究。

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