畜牧業(yè)發(fā)展中抗菌藥應(yīng)用的“利”與“刃”
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抗菌藥使用帶來(lái)全球的耐藥性威脅問(wèn)題——“刃”
抗菌藥在防治動(dòng)物疾病、促進(jìn)養(yǎng)殖業(yè)持續(xù)健康發(fā)展中起著舉足輕重的作用，然而，伴隨著其在畜禽養(yǎng)殖中廣泛使用甚至濫用，造成細(xì)菌耐藥性問(wèn)題日益突出。值得注意的是，人類?60%?以上的病原菌（尤其是沙門氏菌、彎曲菌等食源性病原菌）來(lái)源于動(dòng)物——?jiǎng)游镌茨退幘赏ㄟ^(guò)食物鏈傳播給人，或?qū)⑵淠退庍z傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移給人體病原菌。因此，動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性問(wèn)題不僅影響我國(guó)養(yǎng)殖業(yè)持續(xù)健康發(fā)展，也威脅著公眾健康。
抗菌藥與耐藥性發(fā)展歷史
1928?年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，1932?年第一個(gè)磺胺類藥物百浪多息首先合成。1945—1960?年鏈霉素、氯霉素、金霉素、土環(huán)素以及紅霉素等相繼問(wèn)世，迎來(lái)了抗生素發(fā)現(xiàn)的“黃金時(shí)代”，目前臨床中使用的大部分抗菌藥物都是在這期間發(fā)現(xiàn)的。1970—1980?年是“醫(yī)用抗菌藥的黃金時(shí)代”，大多數(shù)醫(yī)用抗菌藥物是通過(guò)已發(fā)現(xiàn)的抗生素結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造而獲得的，如廣譜半合成青霉素類，第二、三代頭孢菌素，以及第三代氟喹諾酮類藥物等，它們具有更好的藥理學(xué)特性且不易產(chǎn)生耐藥性。自?20?世紀(jì)?60?年代以來(lái)，審批于臨床使用的具有全新結(jié)構(gòu)的抗菌藥種類越來(lái)越少，個(gè)中原因復(fù)雜。從磺胺藥的問(wèn)世到青霉素等?β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的不斷發(fā)展，以及其他抗菌藥陸續(xù)投入臨床使用，抗菌藥在人類與感染性疾病的斗爭(zhēng)以及畜牧業(yè)健康發(fā)展中發(fā)揮了舉足輕重的作用。
抗菌藥的發(fā)展史其實(shí)也是細(xì)菌耐藥性的發(fā)展史。多數(shù)抗菌藥在臨床應(yīng)用?3—12?年后開(kāi)始出現(xiàn)耐藥菌，有的在應(yīng)用之初即出現(xiàn)耐藥菌。1937?年，人類第一種有效的抗菌藥物——磺胺類藥物問(wèn)世，然而在其應(yīng)用之初細(xì)菌耐藥性問(wèn)題便有報(bào)道。青霉素于?1943?年用于臨床，然而?1940?年就發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)青霉素酶的耐藥金黃色葡萄球菌。1961?年，甲氧西林問(wèn)世并投入臨床使用，不久之后，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）出現(xiàn)。利奈唑胺耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌在?2000?年美國(guó)?FDA?批準(zhǔn)利奈唑胺用于臨床后也被發(fā)現(xiàn)，并且還發(fā)現(xiàn)了質(zhì)粒介導(dǎo)惡唑烷酮類抗菌藥耐藥的新機(jī)制——由多重耐藥基因?cfr和多重耐藥外排泵基因?optrA?介導(dǎo)的耐藥。20?世紀(jì)?60?年代以來(lái)，伴隨著廣譜青霉素及頭孢菌素的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，革蘭氏陰性菌對(duì)頭孢菌素的耐藥引起了國(guó)內(nèi)外的關(guān)注，質(zhì)粒介導(dǎo)的水解頭孢菌素的?β-內(nèi)酰胺酶?TEM、SHV、OXA、pAmpC?以及?CTX-M?型等相繼發(fā)現(xiàn)；至?21?世紀(jì)后，CTX-M?型已成為大腸桿菌中介導(dǎo)第三代頭孢菌素耐藥的主要機(jī)制。1985年人工合成氟喹諾酮類藥物（FQs）用于臨床，當(dāng)時(shí)認(rèn)為對(duì)這類抗菌藥的耐藥性似乎是不會(huì)發(fā)生的。然而，伴隨著其應(yīng)用，不僅出現(xiàn)耐藥菌，還發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)低水平FQs耐藥的新機(jī)制——質(zhì)粒介導(dǎo)可水平轉(zhuǎn)移的喹諾酮耐藥決定基因?qnr。近年來(lái)，碳青霉烯類抗菌藥及黏菌素成為臨床治療革蘭氏陰性菌感染的最后一道防線；相應(yīng)地，質(zhì)粒介導(dǎo)的碳青霉烯類耐藥基因（尤其是?blaNDM）以及質(zhì)粒介導(dǎo)的黏菌素耐藥基因（mcr-1）相繼被發(fā)現(xiàn)，且足跡遍布全球。盡管細(xì)菌耐藥性是一種自然發(fā)生的現(xiàn)象，然而耐藥菌的代代進(jìn)化及其在整個(gè)微生物種群中的分布，卻是多年來(lái)人類不合理使用甚至濫用抗菌藥產(chǎn)生了長(zhǎng)期選擇性壓力導(dǎo)致的結(jié)果。