人工病毒/噬菌體的診療應用

病毒是最簡單的生命體，對病毒的基因改造非常有助于我們對特定基因的認識和利用。新興的合成生物學為研究病毒及開發診療策略提供了新的思路和手段。

人工病毒用于減毒疫苗構建

北京大學團隊通過合成生物學方法構建減毒活疫苗的策略被稱為“合成減毒病毒工程技術”。研究人員利用琥珀密碼子（終止密碼子）可以識別非天然氨基酸的原理，將病毒復制基因的部分編碼密碼子突變成終止密碼子，使其在感染人體細胞后，不能進行完整的蛋白質翻譯，從而獲得了活病毒疫苗。所獲得的病毒疫苗具有安全性和有效性。進一步突變?3?個以上三聯密碼子，使病毒由預防性疫苗變為治療病毒感染的藥物，且其藥效隨著三聯密碼子數目的增加而增強。這一發現顛覆了病毒疫苗研發的理念，成為活病毒疫苗的重大突破。與依賴于少數的幾個氨基酸突變所獲得的傳統減毒活病毒相比較，合成減毒病毒的減毒效果來源于多達幾百處的密碼子變化所產生的累積效應，因此幾乎不可能回復突變到野生型病毒，其安全性大大提高；同時，獲得減毒病毒株所需時間短，極大地縮短了疫苗的研發周期。中國科學院武漢病毒研究所團隊成功利用該技術研制出新型的寨卡病毒（ZIKV）弱毒疫苗，單次免疫后就可以刺激小鼠產生高滴度中和抗體，獲得完全的攻毒保護，并且可以阻止?ZIKV?通過母體垂直傳播給子代。由于其基因組中引入了?2?568?個同義突變，回復突變的風險極低。

人工病毒用于腫瘤治療

人工改造的溶瘤病毒可以通過選擇性腫瘤細胞殺傷和抗腫瘤免疫的雙重殺瘤機制，選擇性地復制和殺死癌細胞而不傷害健康組織。其原理在于，腫瘤驅動突變往往特異性地增加腫瘤細胞中病毒復制的選擇性，且許多腫瘤細胞具有抗病毒?I?型干擾素信號傳導的缺陷，因此支持選擇性病毒復制。腫瘤微環境中的病毒復制，可以克服腫瘤的免疫抑制，并促進抗腫瘤免疫。例如，北京奧源和力生物技術有限公司研發的重組人?GM-CSF?單純皰疹病毒注射液（OrienX010），其基因組中刪除了?HSV-1的致病基因，并插入了編碼人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的DNA?片段，使產品只特異性在腫瘤細胞中復制，導致腫瘤細胞裂解死亡，同時釋放腫瘤抗原，并通過載體表達的?GM-CSF?蛋白激活全身抗腫瘤抗原的特異性免疫反應。OrienX010?已進入了國家優先審評藥品目錄，最快有望于?2019?年批準上市，用于瘤內注射治療惡性黑色素瘤。目前已上市的溶瘤病毒產品有上海三維生物技術公司的安科瑞（腺病毒）用于頭頸瘤治療、美國安進公司的?T-VEC（單純皰疹病毒）用于黑色素瘤治療等。目前，我國已進入臨床試驗階段的還有中山大學團隊的甲病毒?M1，可用于?13?種高發腫瘤的療效及安全性評估；北京市神經外科研究所的溶瘤病毒?ON-01，可用于復發腦膠質瘤的治療評估等。

人工噬菌體用于耐藥菌治療

Sample6 Technologies?公司利用合成生物學技術改造噬菌體，可使噬菌體直接識別并殺死細菌，或產生特定酶來破壞細菌保護膜，從而使細菌被抗生素或機體免疫系統殺滅。

上海噬菌體與耐藥研究所?2018?年?8?月成功治愈了一例超級細菌感染患者。患者是一位膀胱腫瘤術后復雜性、反復性尿路感染者，2014?年因全尿路內滋生了多重耐藥的肺炎克雷伯菌（以下簡稱“肺克”），肺克在左、右腎盂和膀胱中分別建立了感染，3?處的肺克有聯系又有差異，治療難度很大。治療團隊最終確定了治療方案：腎盂造瘺后通過造瘺管進行噬菌體沖洗合并抗生素靜滴治療?1?周，而后停抗生素并繼續噬菌體治療?1?周，最后全部停藥并連續觀察?1?個月。最終，患者泌尿系統的肺克被徹底殺滅，尿路刺激癥狀顯著改善，生活質量得到了明顯提高。