中國網/中國發展門戶網訊 當前，國際合成生物學領域呈現出學科和產業飛速發展、齊頭并進的新局面。合成生物學這一學科的首要特征便是系統化地采用工程手段，有目的地設計人工生命體系，其研究范圍涵蓋較廣。其中，合成生物學技術的醫學轉化應用研究受到了科技界和醫學界的廣泛關注。

在醫學應用領域，合成生物學以人工設計的基因線路改造人體自身細胞，或改造細菌、病毒等人工生命體，再使其間接作用于人體。這些經人工設計的生命體能夠感知疾病特異信號或人工信號、特異性靶向異常細胞和病灶區域、表達報告分子或釋放治療藥物，從而實現對人體生理狀態的監測以及對典型疾病的診斷與治療。人工生命體因其智能性、復雜性和安全可控性等優點，將提升人們對腫瘤、代謝疾病、耐藥菌感染等頑疾的診斷、治療和預防水平，從而發揮合成生物學技術的顛覆性優勢，有望開創智能生物診療的新時代。近期的一些研究進展綜述如下。

細菌、病毒等人工生命體的設計改造

人工細菌的診療應用

細菌作為人類體內與體表最常見、數量最多的外源生物，從人類出生到死亡，細菌時時刻刻都與人的新陳代謝、免疫和衰老產生著千絲萬縷的聯系。以大腸桿菌等模式微生物為代表，細菌因其較易培養、結構相對簡單、研究較為透徹和易于基因編輯等特點成為合成生物學研究與開發中較理想的底盤。近年來，合成生物學家通過精巧設計并構建智能基因線路，已在人體常在菌及一些致病菌中實現了計算、感知、記憶、響應等功能，并將其應用于醫學研究與疾病診療，以期滿足醫學領域的特殊需求。

人工細菌用于腫瘤診療

基于合成生物學技術的細菌工程化改造為腫瘤治療提供了全新的思路，細菌療法因其具有良好的靶向性、較低的毒副作用，日益得到重視。早在?200?多年前，醫生們就注意到了細菌感染有時會減緩腫瘤生長甚至將其根除。William Coley?醫生將細菌滅活，制成了“科利毒素”（Coley’s toxins），最終成功治療了超過?1?000?名腫瘤患者，這種治療方法的成功率居然與現代的癌癥治療方法不相上下。包括破傷風梭菌、丁酸梭菌等致病菌，以及嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、雙歧桿菌等非致病菌都被報道可以用來治療癌癥，沙門氏菌由于其兼性厭氧、靶向能力強、具有天然毒性、易于改造等特點，被認為是最理想的腫瘤治療載體。

中國科學院深圳先進技術研究院團隊著重于采用合成生物學手段，降低細菌毒性、提高靶向能力和賦予細菌多樣化的功能，以期將細菌改造成更特異、更智能、更高效的抗腫瘤“武器”。細菌療法在腫瘤微環境中不僅具有強烈的免疫調節作用，能夠重新喚醒宿主免疫系統對腫瘤細胞的抑制；還可以將細菌作為藥物或細胞因子的遞送載體，增強腫瘤抑制效果。目前，該團隊改造的人工細菌已進入臨床前研究階段并取得理想療效，有望成為全球首個用于治療實體瘤的活體生物藥物。

美國麻省理工學院與加州大學圣地亞哥分校團隊向大腸桿菌中植入?lacZ?報告基因，這一基因能夠在細菌接觸到腫瘤細胞時開啟表達，從而產生大量的LacZ?酶。接著，研究人員向小鼠注射交聯的化學發光底物，這一底物在?LacZ?酶存在的情況下會被切割從而釋放化學發光信號，并匯集到小鼠尿液中。具有這一信號的尿液樣品會由原本的黃色變為紅色。研究人員可以僅通過監測尿液顏色變化，從而對小鼠是否患瘤及腫瘤狀態進行初步推測。研究人員發現這一手段比常規顯微鏡檢測更加靈敏，能夠檢出直徑小于?1?cm?的腫瘤。

加州大學圣地亞哥分校與麻省理工學院團隊構建了細菌周期性同步的藥物合成和裂解釋放系統。團隊設計了基于群體感應的基因線路，讓細菌在腫瘤環境內生長達到一定濃度閾值后自毀，同步爆發性釋放出抗癌藥物。該方法能夠在實現細菌載藥遞送的前提下，最大程度上維持體內較低的細菌定殖數量，并減少對周圍組織的損傷及毒副作用。