中國(guó)網(wǎng)/中國(guó)發(fā)展門戶網(wǎng)訊 當(dāng)前，國(guó)際合成生物學(xué)領(lǐng)域呈現(xiàn)出學(xué)科和產(chǎn)業(yè)飛速發(fā)展、齊頭并進(jìn)的新局面。合成生物學(xué)這一學(xué)科的首要特征便是系統(tǒng)化地采用工程手段，有目的地設(shè)計(jì)人工生命體系，其研究范圍涵蓋較廣。其中，合成生物學(xué)技術(shù)的醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究受到了科技界和醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。

在醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域，合成生物學(xué)以人工設(shè)計(jì)的基因線路改造人體自身細(xì)胞，或改造細(xì)菌、病毒等人工生命體，再使其間接作用于人體。這些經(jīng)人工設(shè)計(jì)的生命體能夠感知疾病特異信號(hào)或人工信號(hào)、特異性靶向異常細(xì)胞和病灶區(qū)域、表達(dá)報(bào)告分子或釋放治療藥物，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)人體生理狀態(tài)的監(jiān)測(cè)以及對(duì)典型疾病的診斷與治療。人工生命體因其智能性、復(fù)雜性和安全可控性等優(yōu)點(diǎn)，將提升人們對(duì)腫瘤、代謝疾病、耐藥菌感染等頑疾的診斷、治療和預(yù)防水平，從而發(fā)揮合成生物學(xué)技術(shù)的顛覆性優(yōu)勢(shì)，有望開創(chuàng)智能生物診療的新時(shí)代。近期的一些研究進(jìn)展綜述如下。

細(xì)菌、病毒等人工生命體的設(shè)計(jì)改造

人工細(xì)菌的診療應(yīng)用

細(xì)菌作為人類體內(nèi)與體表最常見、數(shù)量最多的外源生物，從人類出生到死亡，細(xì)菌時(shí)時(shí)刻刻都與人的新陳代謝、免疫和衰老產(chǎn)生著千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。以大腸桿菌等模式微生物為代表，細(xì)菌因其較易培養(yǎng)、結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、研究較為透徹和易于基因編輯等特點(diǎn)成為合成生物學(xué)研究與開發(fā)中較理想的底盤。近年來(lái)，合成生物學(xué)家通過精巧設(shè)計(jì)并構(gòu)建智能基因線路，已在人體常在菌及一些致病菌中實(shí)現(xiàn)了計(jì)算、感知、記憶、響應(yīng)等功能，并將其應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究與疾病診療，以期滿足醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的特殊需求。

人工細(xì)菌用于腫瘤診療

基于合成生物學(xué)技術(shù)的細(xì)菌工程化改造為腫瘤治療提供了全新的思路，細(xì)菌療法因其具有良好的靶向性、較低的毒副作用，日益得到重視。早在?200?多年前，醫(yī)生們就注意到了細(xì)菌感染有時(shí)會(huì)減緩腫瘤生長(zhǎng)甚至將其根除。William Coley?醫(yī)生將細(xì)菌滅活，制成了“科利毒素”（Coley’s toxins），最終成功治療了超過?1?000?名腫瘤患者，這種治療方法的成功率居然與現(xiàn)代的癌癥治療方法不相上下。包括破傷風(fēng)梭菌、丁酸梭菌等致病菌，以及嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、雙歧桿菌等非致病菌都被報(bào)道可以用來(lái)治療癌癥，沙門氏菌由于其兼性厭氧、靶向能力強(qiáng)、具有天然毒性、易于改造等特點(diǎn)，被認(rèn)為是最理想的腫瘤治療載體。

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院團(tuán)隊(duì)著重于采用合成生物學(xué)手段，降低細(xì)菌毒性、提高靶向能力和賦予細(xì)菌多樣化的功能，以期將細(xì)菌改造成更特異、更智能、更高效的抗腫瘤“武器”。細(xì)菌療法在腫瘤微環(huán)境中不僅具有強(qiáng)烈的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠重新喚醒宿主免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制；還可以將細(xì)菌作為藥物或細(xì)胞因子的遞送載體，增強(qiáng)腫瘤抑制效果。目前，該團(tuán)隊(duì)改造的人工細(xì)菌已進(jìn)入臨床前研究階段并取得理想療效，有望成為全球首個(gè)用于治療實(shí)體瘤的活體生物藥物。

美國(guó)麻省理工學(xué)院與加州大學(xué)圣地亞哥分校團(tuán)隊(duì)向大腸桿菌中植入?lacZ?報(bào)告基因，這一基因能夠在細(xì)菌接觸到腫瘤細(xì)胞時(shí)開啟表達(dá)，從而產(chǎn)生大量的LacZ?酶。接著，研究人員向小鼠注射交聯(lián)的化學(xué)發(fā)光底物，這一底物在?LacZ?酶存在的情況下會(huì)被切割從而釋放化學(xué)發(fā)光信號(hào)，并匯集到小鼠尿液中。具有這一信號(hào)的尿液樣品會(huì)由原本的黃色變?yōu)榧t色。研究人員可以僅通過監(jiān)測(cè)尿液顏色變化，從而對(duì)小鼠是否患瘤及腫瘤狀態(tài)進(jìn)行初步推測(cè)。研究人員發(fā)現(xiàn)這一手段比常規(guī)顯微鏡檢測(cè)更加靈敏，能夠檢出直徑小于?1?cm?的腫瘤。

加州大學(xué)圣地亞哥分校與麻省理工學(xué)院團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了細(xì)菌周期性同步的藥物合成和裂解釋放系統(tǒng)。團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了基于群體感應(yīng)的基因線路，讓細(xì)菌在腫瘤環(huán)境內(nèi)生長(zhǎng)達(dá)到一定濃度閾值后自毀，同步爆發(fā)性釋放出抗癌藥物。該方法能夠在實(shí)現(xiàn)細(xì)菌載藥遞送的前提下，最大程度上維持體內(nèi)較低的細(xì)菌定殖數(shù)量，并減少對(duì)周圍組織的損傷及毒副作用。