代謝工程

代謝工程研究的主要目的是通過對底盤（體外—分子機器；體內(nèi)—細(xì)胞工廠）代謝途徑或網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計、改造、構(gòu)建，使其能夠產(chǎn)生符合人類要求的產(chǎn)物，并逐步提高其效率。由于細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，很難從上千個代謝基因及其調(diào)控線路中找到合適的改造靶點，而通過對大規(guī)模代謝網(wǎng)絡(luò)的計算分析，設(shè)計出特定生物產(chǎn)品的最優(yōu)合成途徑，可以幫助人們找出合適的代謝工程改造策略，更快地得到適合的菌株。最具代表性的工作就是對青蒿素前體途徑的工程化優(yōu)化構(gòu)建（包括元件的適配），最終形成優(yōu)化的酵母青蒿酸合成途徑，并授權(quán)賽諾菲（Sanofi）公司生產(chǎn)，成為合成生物學(xué)應(yīng)用于實踐的一個重要里程碑。2015?年，研究人員又在酵母中實現(xiàn)阿片類藥物全合成，這是目前在微生物中構(gòu)建的最長的植物天然化合物代謝途徑。

代謝工程已達(dá)到構(gòu)建可預(yù)測合成途徑模型的水平，能夠利用有關(guān)宿主細(xì)胞代謝體系的信息，結(jié)合所有已知、預(yù)測的酶功能信息，來確定感興趣的代謝途徑。通過基因組挖掘獲得的外源酶功能信息，對模型途徑進(jìn)行正向工程改造，填補宿主細(xì)胞代謝體系的空白。多家團(tuán)隊在大腸桿菌底盤基礎(chǔ)上，改變其氨基酸生物合成途徑，成功地產(chǎn)出異丁醇、脂肪酸類生物柴油、汽油，以及生物塑料?1,4-?丁二醇。研究人員還將合成調(diào)控通路整合到生產(chǎn)株系中，實現(xiàn)了代謝途徑隨代謝中間產(chǎn)物或環(huán)境條件的動態(tài)調(diào)控。當(dāng)然，如何使工程線路在與細(xì)胞系統(tǒng)的互作中進(jìn)行代謝流的動態(tài)調(diào)控，仍然是代謝工程要面對的挑戰(zhàn)之一。

隨著我國在能源材料、環(huán)境生態(tài)和人民健康方面的需求不斷增長，迫切期望利用合成生物學(xué)技術(shù)提高代謝工程的效率。一方面，在過去幾年中，以中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所為代表，在我國生物工程方面積累的基礎(chǔ)上，迅速形成了一批可用于工業(yè)轉(zhuǎn)化的代謝工程的研發(fā)成果。另一方面，結(jié)合中醫(yī)藥學(xué)的豐厚積累及我國在天然藥物開發(fā)方面形成的化學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)，我國科學(xué)家近年來在植物天然化合物的細(xì)胞工廠合成方面也取得重要進(jìn)展。一批藥食用天然化合物（如萜烯類、甾體類、黃酮化合物、抗生素等）的器件挖掘、集成及異源合成與調(diào)控均有重要突破，打通了從珍稀植物基因組測序、基因挖掘到重組合成的通道，獲得不同性能的重組細(xì)胞。在酵母細(xì)胞工廠中實現(xiàn)了從葡萄糖分別到稀有人參皂苷?CK、Rh2、Rg3、F1?和?Rh1?的從頭合成并通過優(yōu)化使產(chǎn)量有了突破性進(jìn)展，其中一部分正進(jìn)入藥物開發(fā)研究。此外，創(chuàng)建了全新的多酚類氨基酸衍生藥物的生物合成路徑，實現(xiàn)了丹參素的高效生物合成（7.1 g/L）；突破了從簡單糖到甾體激素前體的生物合成，實現(xiàn)了7-脫氫膽固醇（49.9 mg/L）、菜油甾醇（355 mg/L）等多個甾醇藥物前體的高效合成。上述工作，不僅具有從微生物到動植物天然化合物的“新草本”創(chuàng)新性特色，而且具有生物學(xué)與藥物化學(xué)及生理病理學(xué)結(jié)合的“生物醫(yī)藥”轉(zhuǎn)化性特色，代表了我國代謝工程發(fā)展的重要方向。

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