我國基因編輯技術發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)與機遇

近年來，我國在基因編輯技術方面取得了矚目的進展。但是我們要清醒地認識到，目前基因編輯，尤其是?CRISPR/Cas9?相關的核心專利基本都是掌握在其他國家手中。未來基因編輯技術及基因編輯的細胞制品等走向臨床應用，以及基因編輯農作物走向市場所產生的巨大利潤都會因此而受到重大損失。開發(fā)具備自主知識產權的核心技術才有可能在這場生物技術革命中獲得發(fā)展，包括對現有基因編輯技術的缺陷進行修正，以及通過技術組合等，搶先獲得現有基因編輯技術的改進版本和增強版。同時也借助生物信息學手段挖掘潛在的?CRISPR?核酸酶和?DNA?引導的核酸酶等，開發(fā)新型基因編輯技術。此外，基因編輯技術，尤其是?CRISPR/Cas?技術已經廣泛用于各物種的基因編輯，除了常見的模式生物，如線蟲、果蠅、斑馬魚、小鼠等，還有豬、狗、猴等大型動物，以及水稻、小麥等常見農作物。將現有基因編輯技術拓展到其他生物也是新的突破，尤其對于我國特有的生物資源，其過程往往涉及技術的調整和改進，一方面可以產生新的技術，另一方面可為目標生物的功能基因組研究以及遺傳改良提供有效手段。

目前，CRISPR/Cas9?等基因編輯技術已經顯示巨大的應用價值，但是其在編輯效率、精確度及脫靶效應等方面，以及其走向臨床應用等尚有很多問題需要解決。病毒載體可應用于人類基因治療，但是其裝載容量有限，常規(guī)的?Cas9?蛋白過大，不利于使用。一方面可以從自然界尋找更小的?Cas9?蛋白，另一方面可以通過基因工程手段進行適當的刪減。而在減少脫靶效應方面，除了上述提到的?CRISPR/Cas9-nickase?和?CRISPR/dCas9-FoKI基因編輯技術，還可以對?Cas9?蛋白本身進行定點突變等來增強其特異性。這些工作充滿著挑戰(zhàn)性，但也是我們發(fā)展的機遇和突破口。

近年來，我國科學家在基因編輯領域取得了長足進展。上述提及常興課題組和陳佳課題組在堿基編輯技術上的突破，此外，哈爾濱工業(yè)大學黃志偉課題組和中國科學院生物物理研究所王艷麗課題組在?Cas/sgRNA?復合物的結構解釋上也作出了突出貢獻，可為基因編輯原理的理解提供重要參考。中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所高彩霞課題組等則在植物基因編輯上取得重要進展。中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學課題組、昆明理工大學季維智課題組、中國科學院神經科學研究所楊輝課題組等，利用基因編輯技術成功獲得多種疾病動物模型。我國在新型基因編輯技術開發(fā)上也取得了一定突破，DNA?引導的基因編輯技術有著獨特的優(yōu)勢，值得加大投入以解決編輯效率低等問題。

此外，合成生物學作為新近迅速發(fā)展的交叉學科，已在生物醫(yī)藥、能源、新材料等領域展現越來越廣泛的應用潛力。基因組合成和基因編輯，涉及的操作廣度、深度不同，技術體系也不同。但其本質上都是通過遺傳改造，獲得具有特定功能的生命體，服務科研與生產，二者有機融合是水到渠成的趨勢。比如，在合成的基因組中可以引入基因編輯體系，為新生物體進一步改造及應用提供更多的可能性。SCRaMbLE（synthetic chromosome rearrangement and modification byloxP-mediated evolution）是一種快速的染色體重排修飾技術，可以加速生物體的進化，其本質上是一種非定點的誘導型基因編輯技術。生物的進化往往需要漫長的歷史過程，難以快速獲得具備某類性狀的物種。合成生物學可以通過基因組設計，引入特定的功能模塊，以獲得目標工程細胞；然而，基于目前的成本和技術限制，盡管可以有很多候選基因組設計，想要獲得一個大容量合成細胞庫并從中篩選獲得最優(yōu)設計的可能性不大。而?SCRaMbLE?是一種潛在的高性價比手段。Sc2.0?計劃擬在合成的酵母基因組中插入約?5?000?個?loxPysm?位點。該計劃近期發(fā)表的系列成果表明，SCRaMbLE?系統(tǒng)可以誘導獲得增強型工業(yè)用酵母菌株，提目標代謝物的產量等。

當前，首個全人工合成的真核生物——Sc2.0?已經接近完成，更高等生物的全基因組合成也已經提上日程。然而，超大基因組的合成尚有很多挑戰(zhàn)。通過基因編輯對現有物種進行局部基因組改造實際為傳統(tǒng)基因工程的升級，其不大可能實現全面的基因組改寫。就目前而言，基因組合成與基因組編輯的結合將是一個十分具有潛力的研究方向，可解決目前超大基因組從頭合成面臨的各項困難，為合成基因組學在超大基因組物種基礎研究及物種改造中的應用提供可能。這也是我國在合成生物學領域及基因編輯領域可以把握的契機。（作者：盧俊南，中國科學院深圳先進技術研究院 合成生物學研究所 合成基因組學研究中心 深圳市合成基因組學重點實驗室；褚鑫，中國科學院重大科技任務局；潘燕平，中國科學院深圳先進技術研究院 合成生物學研究所 定量合成生物學研究中心；陳映羲，中國科學院深圳先進技術研究院 合成生物學研究所 合成基因組學研究中心 深圳市合成基因組學重點實驗室；溫欒，中國科學院深圳先進技術研究院 合成生物學研究所 合成基因組學研究中心 深圳市合成基因組學重點實驗室；戴俊彪，中國科學院深圳先進技術研究院 合成生物學研究所 合成基因組學研究中心 深圳市合成基因組學重點實驗室。《中國科學院院刊》供稿）

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