制圖：沈亦伶

對抗疾病，保持健康，是人類生存的永恒主題。服用藥物是治療疾病的有效手段，也是生命科學研究與應用的最前沿。近年來，我國新藥創制勢頭良好，國際競爭力不斷增強，越來越多中國創新藥在國內外上市，為萬千患者點亮健康的希望。

制劑可以“發送”藥物分子到病灶部位發揮更好的作用。隨著藥學研究的快速發展，效果更好、尺度極其細微的創新藥應運而生，這就是納米制劑。簡單來說，納米制劑就是借助納米技術，由原料藥和輔料制成的具有納米結構的藥物制劑。

大家知道，當一種材料小到納米尺度，就會產生許多奇妙特性。納米制劑中，藥物顆粒的粒徑在1000納米以下，與普通藥物制劑相比，具有明顯的尺度效應。藥物分子制成納米制劑后發揮作用的過程和游離狀態的藥物分子不同，納米聚集體的藥物顆粒與生物膜的作用方式、作用強度以及體內轉運過程等均發生改變。與微米級的藥物顆粒相比，藥物分子從納米顆粒中的釋放會明顯加快。這就可能帶來不同于以往的藥效，顯著提高藥物的溶解度、生物利用度和病灶靶向性。

為制劑“保駕護航”，把藥物精準送達作用靶位

核酸，包括脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA），是生物體內攜帶和傳遞遺傳信息的關鍵分子。在新藥創制領域，通過對核酸堿基序列進行設計，可以制造出預防、診斷和治療疾病的新型藥物。然而，從核酸到藥物的“華麗轉身”面臨兩大障礙：一是核酸進入人體后，好比面臨“世界末日”，很容易被體內廣泛存在的核酸酶快速降解、清除；二是核酸分子的親水性和負電性，使其很難通過細胞膜屏障，因而難以到達細胞內的靶點發揮作用。

納米制劑可以突破這兩大障礙。2018年，全球第一個小干擾RNA（siRNA）藥物上市，在該藥物中，核酸被裝載在脂質納米粒中。靜脈注射后，這種納米粒就像一艘運送藥物的“諾亞方舟”，保護siRNA免受核酸酶破壞。隨后，進入血液的納米粒被識別為“異物”，由吞噬細胞攝取，并被轉運到肝臟進行代謝。這種自然的靶向輸送成就了首款siRNA藥物，因為它正好要去肝臟發揮藥效。近年來，一種新型mRNA（信使RNA）疫苗上市。相似地，該疫苗也是由脂質納米粒裝載和保護。不同的是，這次“諾亞方舟”走的“航線”不同：肌內注射。當納米粒進入肌肉組織時，可以自動向注射部位附近的淋巴系統轉運。進入淋巴后，mRNA分子釋放到胞漿，刺激人體免疫系統產生抗體，鑄成健康“盾牌”，成就了一款新型疫苗。

多名科學家憑借siRNA和mRNA的新藥研究，獲得諾貝爾生理學或醫學獎。如果沒有納米制劑這個得力助手，這些故事也許不會發生。上述成功案例還帶動了納米制劑蓬勃發展，成為當前創新藥開發的前沿熱點。

提高藥物的口服吸收率，促進人體康復

我們知道，減少排斥反應，對器官移植手術至關重要。科學家也一直在努力解決這個問題，環孢素納米制劑就是新的嘗試。環孢素是從土壤真菌中提取的代謝產物，可以用于器官移植后的抗排斥反應。因其在水中溶解度非常低，提高吸收率就成了這類新藥臨床應用的一道難關。后來，科學家將環孢素溶解在橄欖油中，用于動物的原位心臟移植，實驗獲得成功，開啟了環孢素納米口服制劑的研發之路。

新藥研發得一步一步來，要達到納米制劑的水平，先要做到微米數量級。第一種上市的環孢素口服自乳化濃縮液，是將環孢素溶于玉米油、油酸聚乙二醇甘油酯與乙醇的混合溶劑中，臨用前分散進牛奶、果汁等飲料，可自動乳化成乳劑，乳滴在微米數量級，口服吸收程度從0增加到30%左右，有助于人類器官移植的抗排斥反應。在研發過程中，科學家發現乳滴大小影響吸收，若把乳滴變小后喂給大鼠，其血藥濃度就會明顯提高，這為納米制劑的開發開辟了方向。

于是，環孢素口服自微乳化濃縮液研制成功。雖然只多一個“微”字，但憑借具有強大乳化作用的表面活性劑聚氧乙烯氫化蓖麻油，該制劑遇水或胃腸液后，可以快速自動乳化成平均粒徑約30納米的微小乳滴，變身成真正的納米制劑。本來難以口服吸收的環孢素，吸收度從0增加到不可思議的60%，成為臨床應用主流藥品，拯救了無數生命。

與之相似，在環孢素納米制劑問世之后，還出現了納米晶等納米制劑，使一批水中難溶性藥物的口服吸收變成現實，展現出納米制劑的神奇效果。為什么納米制劑可以提高口服吸收效果？主要是粒子變小使表面積變大，增加了藥物與吸收部位生物膜的接觸面積，因此納米制劑可以攜帶藥物分子跨膜吸收。此外也還有其他原因，正在等待科學家發現。

具備“隱身”功能，不良反應少，藥物效果好

有句俗語叫“是藥三分毒”。從新藥創制角度來看，這句話道出了降低藥物副作用的難度。比如常見的抗腫瘤藥阿霉素，經過靜脈注射，藥物隨血液流向全身，在這一過程中，阿霉素對腫瘤組織是良藥，對于正常組織就成了“毒藥”，可能導致心臟毒性等嚴重不良反應。另外，由于這種流動性，血液中的藥物分子容易很快被降解并排出體外，有效血藥濃度保持時間短，不利于臨床治療。

納米制劑可以讓更多藥物變成“良藥”。以納米載體脂質體為例，它是一種具有雙層磷脂膜的囊泡，大小為幾百納米，類似人體細胞膜，對機體很友好。脂質體如果裝載上阿霉素，就成了一種有效的抗腫瘤納米制劑。因為腫瘤部位血管壁不完整，出現了更多、更大的“窗口”，納米制劑便容易在腫瘤組織中蓄積。而且，腫瘤部位淋巴系統不完整，清除功能下降，進入腫瘤的納米粒不容易被清除，阿霉素更容易發揮藥效。

藥效時間短的問題，則可通過激活納米制劑的“隱身”功能來解決。為避免納米制劑進入血液后被吞噬細胞吞下、轉運到代謝器官肝臟，科學家在脂質體表面連接很多聚乙二醇長鏈分子，形成保護層。由于保護層的親水、柔軟變形特性，人體的吞噬細胞就難以吞下脂質體。這樣，修飾過的脂質體可以隨血液長時間循環，就像隱形戰斗機躲過偵察打擊一樣，這類脂質體因而被稱為隱形脂質體。既能集中進入腫瘤部位，又能“隱身”長時間循環，以阿霉素隱形脂質體為代表的隱形納米制劑，將實現更多“高效低毒”功能。

納米制劑的更多優異特性還有待發現。未來，更精準、更智能、更高效、更安全的納米制劑，不僅可以用于疾病的治療，還會拓展到包括預防、診斷以及康復在內的大健康領域。“診療一體化”納米制劑、集多種治療手段于一身的多功能納米制劑、預防和治療性納米疫苗等都已在研發中。前沿科學交叉融合步伐加快，研究人員正在綜合運用高分子材料、生物信息、人工智能等多種跨學科技術，創制“按時起效、按需起效、精確響應、方便可控”的智能納米制劑。

科技發展越來越快，新藥創制還得慢工出細活。每一種藥物上市，都是一個跨越數年、十數年甚至數十年的故事。面向人民生命健康，這樣的堅持當然是值得的，也是必須的。相信隨著基礎研究水平和科技創新能力的不斷提升，納米制劑毫厘間的科技創新，將會書寫新藥創制新的篇章，為人類健康事業作出更大貢獻。

（作者為中國工程院院士、中國醫學科學院學部委員）