中國(guó)網(wǎng)/中國(guó)發(fā)展門(mén)戶(hù)網(wǎng)訊 新藥研發(fā)集中體現(xiàn)了生命科學(xué)和生物技術(shù)前沿領(lǐng)域的新成就，是醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是國(guó)際科技與經(jīng)濟(jì)競(jìng)爭(zhēng)的戰(zhàn)略制高點(diǎn)。當(dāng)前，前沿技術(shù)不斷革新、學(xué)科跨域融合、數(shù)字深度賦能，在基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究、應(yīng)用研究等不同層面推動(dòng)新藥研發(fā)領(lǐng)域取得重大進(jìn)步，領(lǐng)域創(chuàng)新活躍，創(chuàng)新藥物密集上市。2023年，多款小分子藥物、抗體藥物、免疫細(xì)胞治療、基因治療與核酸藥物等獲批上市，新藥研發(fā)向提高創(chuàng)新質(zhì)量、回歸臨床價(jià)值等方向發(fā)展，我國(guó)新藥研發(fā)也進(jìn)入快速發(fā)展階段。

技術(shù)革新、數(shù)據(jù)賦能驅(qū)動(dòng)新藥研發(fā)快速發(fā)展

大數(shù)據(jù)與人工智能的融合，新技術(shù)新機(jī)制的快速突破，以及大型人群隊(duì)列研究范式的不斷推廣，正推動(dòng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的快速發(fā)展。

大數(shù)據(jù)、人工智能深度融合，改變藥物創(chuàng)新研究范式

大數(shù)據(jù)、人工智能技術(shù)等的融入，推動(dòng)新藥研發(fā)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)深刻變革。一方面，AlphaFold等模型革新了傳統(tǒng)生物大分子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)模式，助力候選新藥分子篩選產(chǎn)生巨大突破；另一方面，人工智能大幅縮短了新藥研發(fā)周期與成本，提升新藥研發(fā)效率，推動(dòng)新藥研發(fā)多環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)降本增效發(fā)展。至2023年底，全球已有100余個(gè)人工智能參與的藥物研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，覆蓋癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腸道疾病、罕見(jiàn)病、心臟疾病和代謝性疾病等多個(gè)適應(yīng)證。

新技術(shù)、新載體、新機(jī)制突破為新藥研發(fā)提供新動(dòng)能

藥物的發(fā)現(xiàn)、遞送和穩(wěn)定等技術(shù)的不斷開(kāi)發(fā)與迭代成熟，推動(dòng)新藥研發(fā)進(jìn)入快速發(fā)展階段。基因編輯技術(shù)推動(dòng)新藥研發(fā)領(lǐng)域變革式發(fā)展，基因編輯治療已經(jīng)成為一種新藥類(lèi)型，全球首例基于成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列（CRISPR）的基因編輯治療已于2023年獲批上市，為疾病帶來(lái)新型治療模式；以蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（PROTAC）為代表的靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)快速突破，有望解決“不可成藥”靶點(diǎn)和靶點(diǎn)突變導(dǎo)致的腫瘤耐藥性難題；核酸遞送技術(shù)和穩(wěn)定技術(shù)的提升，進(jìn)一步推動(dòng)小核酸藥物創(chuàng)新突破。

大型人群隊(duì)列為新型靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和藥物創(chuàng)新提供新思路

大型人群隊(duì)列研究匯集了海量“全生命周期”健康大數(shù)據(jù)和生物樣本資源，已經(jīng)成為重要的開(kāi)放性科研基礎(chǔ)設(shè)施和衛(wèi)生決策支撐平臺(tái)。基于大型人群隊(duì)列的高精度、高價(jià)值的數(shù)據(jù)資源，與人工智能技術(shù)相結(jié)合，可驅(qū)動(dòng)發(fā)現(xiàn)一批新型生物標(biāo)志物、藥物新靶點(diǎn)和新機(jī)制，極大地推動(dòng)以數(shù)據(jù)密集、知識(shí)密集、腦力勞動(dòng)密集為特征的新藥研發(fā)領(lǐng)域的研究和轉(zhuǎn)化。

新藥研發(fā)向提高創(chuàng)新質(zhì)量、回歸臨床價(jià)值發(fā)展

近年來(lái)，基因編輯技術(shù)、靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)、抗體偶聯(lián)技術(shù)，以及核酸遞送技術(shù)和穩(wěn)定技術(shù)的發(fā)展，推動(dòng)新藥研發(fā)向創(chuàng)新程度高、臨床優(yōu)勢(shì)突出、臨床價(jià)值顯著等方向發(fā)展。2023年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）藥品評(píng)價(jià)與研究中心（CDER）共批準(zhǔn)55款新藥，包括38款新分子實(shí)體（包括34款新型小分子藥物和4款寡核苷酸藥物）和17款生物制品；相較于2022年的新藥批準(zhǔn)數(shù)量增長(zhǎng)了近50%，涉及小分子藥物、抗體藥物、核酸藥物等（圖1）。美國(guó)FDA還通過(guò)生物制品評(píng)價(jià)與研究中心（CBER）批準(zhǔn)了16款新產(chǎn)品，包括5款基因治療、2款細(xì)胞治療、5款疫苗、1款微生物組療法，以及3款血液制品。

同時(shí)，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）、加拿大衛(wèi)生部（HC）、俄羅聯(lián)邦衛(wèi)生部（Minzdrav）、印度藥品管理總局（DCGI）等也批準(zhǔn)了多款新藥上市。值得一提的是，2023年，全球首例基因編輯治療產(chǎn)品獲批上市，全球第2款核酸適配體（Aptamer）藥物也獲批，抗體藥物方面有4個(gè)新型雙特異性抗體上市，推動(dòng)疾病治療手段更加多樣化。

小分子藥物仍占據(jù)新藥市場(chǎng)主流

小分子藥物能夠穿透細(xì)胞膜以靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白，藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特性更具預(yù)測(cè)性、高穩(wěn)定性，不具免疫原性，藥物開(kāi)發(fā)流程與用藥方式相對(duì)簡(jiǎn)單，因而仍占據(jù)創(chuàng)新藥物市場(chǎng)主流。尤其是近幾年共價(jià)抑制劑、靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)等的進(jìn)步，以及模式創(chuàng)新為小分子藥物創(chuàng)新帶來(lái)更多發(fā)展機(jī)遇。

根據(jù)Nature Reviews Drug Discovery發(fā)布的數(shù)據(jù)，自1994年以來(lái)在美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新藥中，小分子藥物占比約為60%，2023年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了34款新型小分子藥物（包括小分子化學(xué)實(shí)體，以及長(zhǎng)度小于40個(gè)氨基酸的多肽）（表1）。2023年，多個(gè)“首款”小分子靶向藥物獲批上市。例如，雌激素受體拮抗劑Elacestrant獲批用以治療雌激素受體陽(yáng)性（ER+）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2–）、攜帶雌激素受體 1（ESR1）基因突變的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌；而B(niǎo)TK抑制劑Pirtobrutinib獲得美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，分別用于治療套細(xì)胞淋巴瘤與慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤。

抗體藥物研發(fā)與上市數(shù)量持續(xù)增加

抗體藥物是生物藥研發(fā)最快的領(lǐng)域之一，其研究和應(yīng)用已發(fā)展至較成熟階段，全球抗體藥物市場(chǎng)持續(xù)增長(zhǎng)。從全球抗體藥物審批情況來(lái)看，獲批產(chǎn)品數(shù)量整體呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，迄今已有173款抗體藥物獲批（圖2）。從適應(yīng)證來(lái)看，腫瘤抗體藥物最多，占比近50%；其次為免疫相關(guān)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。從細(xì)分類(lèi)型來(lái)看，單克隆抗體藥物是抗體藥物開(kāi)發(fā)的主要形式，技術(shù)也最為成熟——多款產(chǎn)品獲批應(yīng)用于癌癥、自身免疫疾病等多種疾病的臨床治療；抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性抗體（BsAb）成為抗體藥物開(kāi)發(fā)的新焦點(diǎn)，全球已有15款A(yù)DC藥物、13款BsAb藥物獲批。

2023年，全球共有17款抗體藥物獲批（表2）。單克隆抗體藥物中，有3款屬于免疫檢查點(diǎn)抑制劑類(lèi)藥物，包括美國(guó)FDA批準(zhǔn)Retifanlimab用于治療皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌；中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了2款程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑，分別用于宮頸癌、小細(xì)胞肺癌的治療。BsAb中，2023年有4款雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE）抗體藥物獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于血液腫瘤治療，包括治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的2款雙抗藥物——Epcoritamab和Glofitamab，以及治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的2款雙抗藥物Talquetamab與Elranatamab。2023年雖然沒(méi)有ADC新藥獲批，但美國(guó)FDA批準(zhǔn)了ADC藥物Enfortumab Vedotin與程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑Pembrolizumab聯(lián)合療法，用于局部復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線(xiàn)治療，這也是該適應(yīng)證首個(gè)獲批的PD-1+ADC聯(lián)合療法。

免疫細(xì)胞治療快速發(fā)展

隨著免疫細(xì)胞治療技術(shù)的不斷成熟與臨床規(guī)范性的不斷提升，免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床與轉(zhuǎn)化應(yīng)用進(jìn)程持續(xù)加快。截至2023年底，共有861款免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。其中，嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療是當(dāng)前免疫細(xì)胞治療的重要手段——全球開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，CAR-T細(xì)胞治療約占59.3%；2023年全球獲批上市的3款免疫細(xì)胞治療藥物均為CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品（表3），迄今全球已有11款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品上市，均應(yīng)用于血液腫瘤治療。同時(shí)，同種異體的通用型CAR-T細(xì)胞治療成為重要突破方向，全球首款通用型同種異體T細(xì)胞療法Tabelecleucel已于2022年12月獲歐洲EMA批準(zhǔn)上市，用于治療愛(ài)潑斯坦·巴爾病毒（EBV）相關(guān)的移植后淋巴增殖性疾病。

除CAR-T細(xì)胞治療外，更具安全性的嵌合抗原受體自然殺傷（CAR-NK）細(xì)胞治療、具有實(shí)體瘤治療潛力的T 細(xì)胞受體嵌合T（TCR-T）細(xì)胞治療和腫瘤浸潤(rùn)淋巴（TIL）細(xì)胞治療等均成為免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)，多款產(chǎn)品進(jìn)入上市申請(qǐng)階段。例如，治療晚期黑色素瘤的Lifileucel于2024年2月獲得美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，成為全球首款獲批上市的TIL細(xì)胞治療產(chǎn)品；治療晚期滑膜肉瘤的Afamitresgene autoleucel也已于2024年1月獲得美國(guó)FDA的優(yōu)先審評(píng)資格，有望成為全球首個(gè)獲批用于治療實(shí)體瘤的TCR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品藥物。

多款基因治療產(chǎn)品獲批上市

基因治療通過(guò)在基因水平上操縱或修飾細(xì)胞基因的表達(dá)來(lái)治療疾病，具有一次性治愈單基因遺傳病的潛力；目前，該方法主要用于遺傳性疾病的治療，也逐漸為癲癇、帕金森病、脊髓損傷等非遺傳性疾病治療提供了新的可能。隨著RNA干擾、CRISPR技術(shù)及mRNA（信使核糖核酸）核苷酸堿基修飾、載體遞送技術(shù)等新理論和新技術(shù)的出現(xiàn)，其技術(shù)體系不斷拓展。從相關(guān)臨床試驗(yàn)開(kāi)展情況來(lái)看，近3年全球基因治療相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量逐年增加，由2021年的43項(xiàng)增加到2023年71項(xiàng)，70%的臨床試驗(yàn)仍處于臨床Ⅰ期或Ⅰ/Ⅱ期。從產(chǎn)品獲批情況來(lái)看，基因治療近年來(lái)產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程加速，迄今全球已有10余款基因治療產(chǎn)品上市，僅2023年美國(guó)FDA就通過(guò)CBER批準(zhǔn)了5款基因治療產(chǎn)品（表4）。此外，以CRISPR為代表的基因編輯技術(shù)進(jìn)一步為基因治療注入了新的活力。2023年，基于CRISPR技術(shù)的體外基因編輯治療迎來(lái)首個(gè)產(chǎn)品上市，用于鐮刀型細(xì)胞貧血病和β地中海貧血的治療。

RNA治療和疫苗走向應(yīng)用

RNA治療和疫苗快速?gòu)呐R床研究走向應(yīng)用，多款產(chǎn)品相繼獲批上市。RNA治療種類(lèi)多樣，主要包括反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、mRNA、Aptamer；另外，環(huán)狀RNA（circRNA）、轉(zhuǎn)移 RNA（tRNA）等也成為研發(fā)新方向。其中，以ASO和siRNA為代表的RNA藥物產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程加速。2023年，有4款小核酸藥物獲批上市，分別是美國(guó)渤健（Biogen）與伊奧尼斯制藥（Ionis）合作開(kāi)發(fā)的ASO藥物Tofersen、丹麥諾和諾德（Novo Nordisk）針對(duì)1型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）的RNAi療法Nedosiran、日本安斯泰來(lái)（Astellas）的核酸適配體藥物Avacincaptad pegol，以及美國(guó)阿斯利康（AstraZeneca）/Ionis合作開(kāi)發(fā)的ASO療法eplontersen（表5）；全球累計(jì)已有19款產(chǎn)品獲批上市。針對(duì)傳染性疾病的預(yù)防性mRNA疫苗迅速推進(jìn)，目前已有3款新冠mRNA疫苗獲批；針對(duì)流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒、寨卡病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）、瘧疾和猴痘病毒開(kāi)發(fā)的多款mRNA疫苗也正在進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)。

癌癥治療性疫苗是mRNA疫苗的下一個(gè)前沿領(lǐng)域。針對(duì)黑色素瘤、結(jié)直腸癌及頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌等實(shí)體瘤的多款mRNA腫瘤疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。例如，美國(guó)莫德納（Moderna）公司開(kāi)發(fā)的mRNA個(gè)體化癌癥疫苗mRNA-4157與美國(guó)默沙東（MSD）開(kāi)發(fā)的PD-1抑制劑Pembrolizumab組合療法已于2023年進(jìn)入Ⅲ期臨床，成為全球進(jìn)展最快的mRNA癌癥疫苗；美國(guó)紀(jì)念斯隆凱·特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）和德國(guó)拜恩泰科（BioNTech）等開(kāi)發(fā)的個(gè)體化mRNA疫苗BNT 112，通過(guò)與化療和免疫檢查點(diǎn)療法聯(lián)用治療胰腺導(dǎo)管腺癌，目前已開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

核酸適配體藥物進(jìn)一步推進(jìn)。全球第2款核酸適配體產(chǎn)品于2023年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）地圖狀萎縮（GA）。

核酸遞送技術(shù)和穩(wěn)定技術(shù)的提升進(jìn)一步推動(dòng)小核酸藥物創(chuàng)新突破。一方面，傳統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）系統(tǒng)持續(xù)優(yōu)化，新型核酸遞送或修飾技術(shù)不斷開(kāi)發(fā)。例如，新型親脂性siRNA偶聯(lián)物可實(shí)現(xiàn)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼及肺組織的安全有效遞送，還可通過(guò)抗體偶聯(lián)RNA、外泌體等多種方式來(lái)實(shí)現(xiàn)向不同組織器官的靶向遞送。另一方面，針對(duì)mRNA穩(wěn)定性差這一關(guān)鍵障礙，人工智能持續(xù)賦能。例如，百度公司等開(kāi)發(fā)的算法LinearDesign可通過(guò)設(shè)計(jì)優(yōu)化mRNA序列顯著提高其穩(wěn)定性。此外，環(huán)狀RNA較線(xiàn)性mRNA穩(wěn)定性更好，有望成為下一代RNA藥物和疫苗的重點(diǎn)突破方向。

我國(guó)新藥研發(fā)進(jìn)入快速發(fā)展階段

近年來(lái)，我國(guó)新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展快速，國(guó)產(chǎn)新藥獲批數(shù)量和臨床試驗(yàn)數(shù)量都呈現(xiàn)上升態(tài)勢(shì)，創(chuàng)新水平、臨床意義和價(jià)值也得到國(guó)際認(rèn)可。當(dāng)前，我國(guó)新藥研發(fā)已經(jīng)從“跟蹤仿制”走向“模仿創(chuàng)新”階段，正在向“原始創(chuàng)新”的新階段邁進(jìn)，獲批新藥和臨床管線(xiàn)數(shù)量已位列全球第二梯隊(duì)。

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新環(huán)境進(jìn)一步優(yōu)化，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥進(jìn)入收獲期

隨著帶量采購(gòu)、一致性評(píng)價(jià)等醫(yī)藥政策的推進(jìn)，仿制藥進(jìn)入低利潤(rùn)時(shí)代，從而倒逼中國(guó)藥企創(chuàng)新，進(jìn)行轉(zhuǎn)型升級(jí)。同時(shí)，藥物審評(píng)審批制度、醫(yī)保支付等政策的改革持續(xù)深化，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新環(huán)境進(jìn)一步優(yōu)化，高臨床價(jià)值的創(chuàng)新產(chǎn)品不斷推出。

我國(guó)批準(zhǔn)的藥物數(shù)量穩(wěn)步增長(zhǎng)。2023年度國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了40款創(chuàng)新藥，包括19款化學(xué)藥品、16款生物制品（含14款治療性生物制品、2款預(yù)防用生物制品）和5款中藥。

從獲批的創(chuàng)新藥類(lèi)型來(lái)看，包括多款小分子化學(xué)藥，以及中藥、單克隆抗體、免疫細(xì)胞治療、抗體偶聯(lián)藥物、疫苗等。其中，免疫細(xì)胞治療備受關(guān)注。2023年有2款免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品獲得附條件批準(zhǔn)上市，包括：伊基奧侖賽注射液用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，這是全球首個(gè)全人源BCMA CAR-T細(xì)胞治療藥物；納基奧侖賽注射液用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病，成為首個(gè)具有中國(guó)全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。2024年3月，科濟(jì)藥業(yè)靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品澤沃基奧侖賽注射液獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。以上獲批上市的產(chǎn)品加上2021年獲批的2款CD19靶向的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液，迄今我國(guó)共有5款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市。

國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥廣受?chē)?guó)際認(rèn)可，邁入“出海”新階段

2019年以來(lái)，優(yōu)質(zhì)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥不斷獲得國(guó)際認(rèn)可，在拓展海外市場(chǎng)方面已取得多項(xiàng)里程碑進(jìn)展。百濟(jì)神州研發(fā)的抗腫瘤靶向藥澤布替尼膠囊于2019年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)以來(lái)，在美國(guó)市場(chǎng)銷(xiāo)售額快速增長(zhǎng)；2023年該藥國(guó)內(nèi)外總銷(xiāo)售額已超過(guò)10億美元，成為我國(guó)第一個(gè)“重磅炸彈”式的藥物。2023年是中國(guó)創(chuàng)新藥“出海”大年，多款新藥成功獲得批準(zhǔn)進(jìn)入歐美市場(chǎng)。2023年9月，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗注射液獲得歐盟上市批準(zhǔn)，成為我國(guó)首款成功“出海”的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑藥物；君實(shí)生物PD-1抑制劑特瑞普利單抗注射液，成為獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥；和黃醫(yī)藥原創(chuàng)并獨(dú)家許可給日本武田制藥的小分子抗腫瘤新藥呋喹替尼也獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，以用于治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，這是中國(guó)首個(gè)從藥物發(fā)現(xiàn)到臨床開(kāi)發(fā)均在本土自主完成的抗腫瘤藥物；億帆醫(yī)藥自主研發(fā)的第三代白細(xì)胞生長(zhǎng)因子艾貝格司亭α注射液獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著國(guó)際對(duì)我國(guó)新藥研發(fā)、臨床、生產(chǎn)和質(zhì)量體系的認(rèn)可。

繼PD-1抑制劑類(lèi)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”之后，國(guó)產(chǎn)ADC藥物也開(kāi)始走向國(guó)際市場(chǎng)。ADC藥物兼具小分子化療藥物的強(qiáng)殺傷效應(yīng)和抗體藥物的腫瘤靶向性的雙重優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)企業(yè)紛紛布局；至2023年底，在中國(guó)開(kāi)展的ADC藥物臨床試驗(yàn)超過(guò)1000項(xiàng)。近年來(lái)，我國(guó)生物醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新成果對(duì)外授權(quán)（license-out）總額快速上升，2023年合同總金額達(dá)到400多億美元；其中，ADC藥物占200多億美元，百利天恒一家轉(zhuǎn)讓合同金額就達(dá)84億美元，這預(yù)示著我國(guó)ADC技術(shù)和產(chǎn)品受到國(guó)際關(guān)注與認(rèn)可。

靶點(diǎn)扎堆和同質(zhì)化比較嚴(yán)重，藥物創(chuàng)新生態(tài)仍需繼續(xù)完善

近10多年來(lái)，我國(guó)新藥研發(fā)為了降低開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)了熱門(mén)靶點(diǎn)扎堆研發(fā)和臨床在研管線(xiàn)同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象。從某種意義上說(shuō)，我國(guó)正處于從“跟蹤仿制”走向“模仿創(chuàng)新”的高速發(fā)展階段，這種情況難以完全避免。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球新藥研發(fā)布局前十大熱門(mén)靶點(diǎn)的集中度為7.68%，我國(guó)則已達(dá)到19.38%。新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大，而同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)不利于后續(xù)的市場(chǎng)回報(bào)。

新藥研發(fā)同質(zhì)化一定程度上反映了我國(guó)基礎(chǔ)研究能力的薄弱，原始創(chuàng)新知識(shí)供給與轉(zhuǎn)化不足，可供轉(zhuǎn)化應(yīng)用的成果和重大技術(shù)突破不多。一方面，對(duì)早期的基礎(chǔ)研究支持力度不夠?qū)е略夹詣?chuàng)新突破不足，自主發(fā)現(xiàn)的藥物作用新靶點(diǎn)、新機(jī)制和在此基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的新藥仍然較少；另一方面，也反映出許多基礎(chǔ)研究成果仍停留在論文上，向產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用明顯不足。因而，加強(qiáng)原始創(chuàng)新、提升開(kāi)辟新賽道的能力，成為我國(guó)新藥研發(fā)新階段的當(dāng)務(wù)之急。

對(duì)我國(guó)新藥研發(fā)的啟示與建議

近幾年，我國(guó)新藥研發(fā)能力顯著提升，新藥獲批數(shù)量逐步增長(zhǎng)，但仍存在基礎(chǔ)研究力度不夠、轉(zhuǎn)化能力弱、創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)不夠完善等問(wèn)題，制約了我國(guó)藥物的創(chuàng)新發(fā)展。因此，我國(guó)要不斷完善藥物創(chuàng)新體系定位和布局，推動(dòng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展。

加大基礎(chǔ)研究力度、關(guān)注前沿突破，開(kāi)拓新藥研發(fā)新方向。生命科學(xué)和生物技術(shù)前沿的基礎(chǔ)研究，不僅孕育新藥發(fā)現(xiàn)的突破口，也不斷更新藥物研發(fā)理念，創(chuàng)造醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的新形式、新業(yè)態(tài)。目前，基礎(chǔ)研究薄弱、缺乏原始創(chuàng)新突破和核心技術(shù)是制約我國(guó)新藥研發(fā)和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要原因。因此，我國(guó)相關(guān)科研院所及企業(yè)應(yīng)密切關(guān)注基礎(chǔ)研究的新趨勢(shì)和新成就，主動(dòng)對(duì)接科技前沿新突破，掌握創(chuàng)新引領(lǐng)的主動(dòng)權(quán)，逐步從模仿創(chuàng)新轉(zhuǎn)變?yōu)樵谀承┓较蛏系脑紕?chuàng)新。

深化多學(xué)科、多技術(shù)的交匯融合，推動(dòng)新藥研發(fā)的變革式發(fā)展。當(dāng)前，藥物化學(xué)、藥理學(xué)、信息科學(xué)、技術(shù)科學(xué)等學(xué)科之間的界限日益模糊，多學(xué)科綜合集成的趨勢(shì)不斷增強(qiáng)，學(xué)科交叉、技術(shù)集成已成為當(dāng)代科技發(fā)展的強(qiáng)大推動(dòng)力。因而，我國(guó)相關(guān)科研院所及企業(yè)應(yīng)持續(xù)深化和應(yīng)用生命科學(xué)、物質(zhì)科學(xué)和工程科學(xué)的最新知識(shí)、方法和技術(shù)，充分通過(guò)多學(xué)科、多技術(shù)的交叉和融合促進(jìn)藥物研發(fā)的變革。

瞄準(zhǔn)國(guó)際前沿、發(fā)揮我國(guó)特色，實(shí)現(xiàn)部分領(lǐng)域的引領(lǐng)發(fā)展。一方面，在政策布局上，建議我國(guó)政府部門(mén)既要瞄準(zhǔn)國(guó)際科技前沿、緊抓國(guó)際生物醫(yī)藥發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行部署，逐步爭(zhēng)取在部分領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)引領(lǐng)發(fā)展；另一方面，要立足中國(guó)實(shí)際，充分發(fā)揚(yáng)我國(guó)在中藥和天然藥物研究領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)和特色，不斷在特色領(lǐng)域取得新突破。

持續(xù)完善新藥監(jiān)管審評(píng)機(jī)制，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。科學(xué)的藥物監(jiān)管體系是促進(jìn)藥物高質(zhì)量發(fā)展的重要保障。因而，建議我國(guó)政府相關(guān)部門(mén)把嚴(yán)格監(jiān)管、確保安全和促進(jìn)創(chuàng)新、推動(dòng)發(fā)展放在同等重要的地位。通過(guò)持續(xù)深化審評(píng)審批制度改革，創(chuàng)新臨床試驗(yàn)審批程序、藥物上市審評(píng)制度、醫(yī)療保障體系等藥物監(jiān)管體系建設(shè)，加快臨床急需新藥、罕見(jiàn)病用藥、兒童用藥等上市和臨床應(yīng)用，完善藥品定價(jià)和支付機(jī)制，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

（作者：徐萍，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所 中國(guó)科學(xué)院大學(xué)；許麗、楊若南、李偉，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所；陳凱先，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所。《中國(guó)科學(xué)院院刊》供稿）