中國網(wǎng)/中國發(fā)展門戶網(wǎng)訊 在20世紀(jì)中葉，研究者在物理學(xué)和化學(xué)之理論與實(shí)驗(yàn)技術(shù)的推動(dòng)下，成功解析了蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)并提出了DNA雙螺旋模型；分子生物學(xué)在此基礎(chǔ)上誕生，進(jìn)而開啟了在分子水平上研究生命及其活動(dòng)的現(xiàn)代生命科學(xué)時(shí)代。生命科學(xué)建立在還原論的基礎(chǔ)之上，即生物體與非生命物體沒有本質(zhì)的區(qū)別，都要遵循嚴(yán)格的物理學(xué)和化學(xué)的規(guī)律，可以在分子層面上通過對(duì)個(gè)別基因或蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能來認(rèn)識(shí)和闡明細(xì)胞乃至個(gè)體的生命活動(dòng)。這個(gè)時(shí)期的研究者采用“碎片化”的模式來研究生命及其生理或病理活動(dòng)。

但是，研究者逐漸認(rèn)識(shí)到，生命活動(dòng)并非是由一個(gè)個(gè)基因或蛋白質(zhì)“零件”獨(dú)立完成的，而是建立在生命體內(nèi)眾多基因、蛋白質(zhì)和其他化學(xué)小分子形成的復(fù)雜相互作用之上；對(duì)于高等生物而言，除了分子層面復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)外，還有著細(xì)胞、組織和器官等不同介觀層面各種組分之間的相互作用。因此，生命活動(dòng)是這樣一種復(fù)雜系統(tǒng)的整體行為。顯然，要真正揭開生命的奧秘，需要從整體角度來研究生命復(fù)雜系統(tǒng)的各種相互作用網(wǎng)絡(luò)，以及相應(yīng)的生理病理活動(dòng)。隨著20世紀(jì)末基因組測(cè)序技術(shù)和其他研究技術(shù)的發(fā)展，國際科學(xué)界啟動(dòng)了跨世紀(jì)的“人類基因組計(jì)劃”。在這個(gè)國際大科學(xué)計(jì)劃的推動(dòng)下，生命科學(xué)的研究范式逐步從局部研究策略轉(zhuǎn)變到整體研究策略，正如Nature雜志在一篇評(píng)論該計(jì)劃的社論中所說：“似乎在一夜之間就從一個(gè)基因、一個(gè)蛋白質(zhì)、一個(gè)分子、一次研究一個(gè)，轉(zhuǎn)變?yōu)樗谢颉⑺械鞍踪|(zhì)、所有分子、一次研究所有。一切都按組學(xué)的規(guī)模進(jìn)行。”

分子層面的多組學(xué)研究

20世紀(jì)中葉興起的現(xiàn)代生命科學(xué)研究表現(xiàn)出典型的“個(gè)體戶”特征，即以眾多項(xiàng)目負(fù)責(zé)人（PI）領(lǐng)導(dǎo)的小規(guī)模實(shí)驗(yàn)室為研究主體，可以稱為“小科學(xué)”模式。隨著世紀(jì)之交“人類基因組計(jì)劃”的啟動(dòng)，生命科學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)了全新的大科學(xué)研究形態(tài)。由多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)組織起來，針對(duì)某一具體研究目標(biāo)共同開展研究的“聯(lián)合體”（consortium）已經(jīng)成為生命科學(xué)領(lǐng)域的常態(tài)，如：研究精神分裂癥的國際“精神病基因組學(xué)聯(lián)合體”（Psychiatric Genomics Consortium），以及美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）組建的“國際十萬人隊(duì)列聯(lián)合體”（International Hundred Thousand Plus Cohort Consortium）——涉及43個(gè)國家100多個(gè)人群隊(duì)列的研究。但是，生命大科學(xué)并不僅僅表現(xiàn)為研究隊(duì)伍的規(guī)模大，還有其他值得關(guān)注的特征——在此筆者著重討論以下兩個(gè)方面。

數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的研究新范式

建立在分子生物學(xué)基礎(chǔ)上的現(xiàn)代生命科學(xué)之主流是假設(shè)驅(qū)動(dòng)的研究范式：通常以解決具體的科學(xué)問題為主要目標(biāo)，采用生物學(xué)實(shí)驗(yàn)去分析和驗(yàn)證針對(duì)特定科學(xué)問題的相關(guān)科學(xué)假設(shè)。

然而，“人類基因組計(jì)劃”等生命大科學(xué)研究卻不是科學(xué)假設(shè)所驅(qū)動(dòng)，表現(xiàn)出一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的研究新范式，其首要目標(biāo)是去獲取海量的生物學(xué)數(shù)據(jù)。自“人類基因組計(jì)劃”實(shí)施以來，不僅有針對(duì)各種生物大分子的組學(xué)研究，如研究RNA表達(dá)譜的轉(zhuǎn)錄組學(xué)、研究蛋白質(zhì)組成和豐度的蛋白質(zhì)組學(xué)，而且還衍生出許多相關(guān)的組學(xué)研究，如研究DNA或RNA修飾的表觀遺傳組學(xué)、研究蛋白質(zhì)翻譯后修飾的蛋白質(zhì)修飾組學(xué)。此外，還產(chǎn)生了針對(duì)糖類分子的糖組學(xué)、針對(duì)脂類分子的脂組學(xué)、針對(duì)代謝物等生物小分子的代謝組學(xué)。可以說，基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的組學(xué)研究策略已經(jīng)被廣泛地用于分子層次的各種類型的生物分子研究，其特點(diǎn)就是全局性的高通量數(shù)據(jù)采集與分析。例如，2022年Science雜志發(fā)表了一項(xiàng)涉及英國12000多名癌癥患者的全基因組測(cè)序工作，研究者從中發(fā)現(xiàn)了近3億個(gè)單堿基置換（substitutions）、260多萬個(gè)雙堿基置換（double substitutions）、1.5億多個(gè)插入或缺失（indels）和近200萬個(gè)重排（rearrangements）。

更重要的是，這些生命科學(xué)大數(shù)據(jù)分析能夠提供過去生物學(xué)小數(shù)據(jù)所不能提供的信息。例如，研究者通過對(duì)27萬名歐洲血統(tǒng)參與者的全外顯子組序列數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了許多常見疾病的罕見基因變異。2024年Nature雜志發(fā)表了一篇目前世界上最大的人類全基因組等位基因頻率的數(shù)據(jù)庫（Genome Aggregation Database）的分析文章，研究者從76156個(gè)體的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)中提取出各種基因變異，進(jìn)而構(gòu)建了用來度量自然選擇對(duì)人類基因組各個(gè)區(qū)域發(fā)生突變的限制程度之“變異受限圖譜”（genomic mutational constraint map）。

由于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的項(xiàng)目之研究目標(biāo)和內(nèi)容不依賴于單一的科學(xué)假設(shè)或科學(xué)問題，所以其研究數(shù)據(jù)可以用來進(jìn)行眾多科學(xué)問題的研究。這一特點(diǎn)在健康醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著突出的表現(xiàn)，最成功的案例是英國的UK Biobank——該生物銀行收集了50萬名中老年英國志愿者的血液和唾液等生物學(xué)樣本，以及電子健康檔案和全外顯子測(cè)序等生物學(xué)數(shù)據(jù)。自2012年建成至今，全球來自90多個(gè)國家的3萬多名注冊(cè)用戶使用了該數(shù)據(jù)庫，并基于這些數(shù)據(jù)發(fā)表了9000多篇與健康和疾病相關(guān)的研究論文。UK Biobank于2023年11月30日正式宣布完成了這50萬名志愿者的全基因組測(cè)序，經(jīng)批準(zhǔn)的研究者可以在“UK Biobank Research Analysis Platform”上訪問這些數(shù)據(jù)。UK Biobank的數(shù)據(jù)量預(yù)計(jì)在2025年將達(dá)到40 PB。在UK Biobank成功的基礎(chǔ)上，英國又在2022年10月啟動(dòng)了一個(gè)更宏大的研究項(xiàng)目——“我們未來的健康”（Our Future Health）。該項(xiàng)目計(jì)劃招募500萬名英國志愿者，以獲取他們的生物學(xué)樣本和健康信息及生物學(xué)數(shù)據(jù)；希望通過該項(xiàng)目的實(shí)施為抗擊疾病的“關(guān)口前移”提供科學(xué)指導(dǎo)和技術(shù)支持，并借此推動(dòng)健康新業(yè)態(tài)、新產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。中國科學(xué)院2020年啟動(dòng)的戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）“多維大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的中國人群精準(zhǔn)健康研究”也同樣屬于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的生命健康大科學(xué)研究項(xiàng)目；該專項(xiàng)計(jì)劃在5年時(shí)間內(nèi)進(jìn)行大規(guī)模人群生物學(xué)樣本和相應(yīng)的多組學(xué)數(shù)據(jù)的采集和分析，進(jìn)而基于這些數(shù)據(jù)開展中國人群生命健康方面的各種研究。

生物學(xué)大數(shù)據(jù)目前已經(jīng)成為生命科學(xué)研究的重要戰(zhàn)略資源。在國家數(shù)據(jù)局等部門最新聯(lián)合發(fā)布的《“數(shù)據(jù)要素×”三年行動(dòng)計(jì)劃（2024—2026年）》中，第9條明確提出，“促進(jìn)重大科技基礎(chǔ)設(shè)施、科技重大項(xiàng)目等產(chǎn)生的各類科學(xué)數(shù)據(jù)互聯(lián)互通，支持和培育具有國際影響力的科學(xué)數(shù)據(jù)庫建設(shè)，依托國家科學(xué)數(shù)據(jù)中心等平臺(tái)強(qiáng)化高質(zhì)量科學(xué)數(shù)據(jù)資源建設(shè)和場(chǎng)景應(yīng)用。以科學(xué)數(shù)據(jù)助力前沿研究，面向基礎(chǔ)學(xué)科，提供高質(zhì)量科學(xué)數(shù)據(jù)資源與知識(shí)服務(wù)，驅(qū)動(dòng)科學(xué)創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)。……探索科研新范式，充分依托各類數(shù)據(jù)庫與知識(shí)庫，推進(jìn)跨學(xué)科、跨領(lǐng)域協(xié)同創(chuàng)新，以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)發(fā)現(xiàn)新規(guī)律，創(chuàng)造新知識(shí)，加速科學(xué)研究范式變革”。由此可見，中國科學(xué)院在2019年啟動(dòng)的“國家生物信息中心”建設(shè)顯然就是國家科學(xué)數(shù)據(jù)戰(zhàn)略的一個(gè)重要組成部分。

迭代演進(jìn)的研究新模式

數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的生命大科學(xué)研究新范式的另一個(gè)重要特點(diǎn)是“迭代”（iterate），即組學(xué)研究的成果通常不是完備的，其每一次組學(xué)研究工作類似于計(jì)算機(jī)軟件開發(fā)——研究者可以在舊版軟件的基礎(chǔ)上不停地迭代出新版本，組學(xué)數(shù)據(jù)或研究成果可以不斷被完善。“人類基因組計(jì)劃”就是生命組學(xué)“迭代”的典型：2001年2月，Nature雜志發(fā)表了人類基因組測(cè)序“草圖”，它僅僅覆蓋了人類基因組90%核酸序列；在2003年“人類基因組計(jì)劃”正式宣布完成后，2004年10月在Nature雜志發(fā)表的論文也只給出了人類基因組常染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)大約99%核酸測(cè)序結(jié)果；2022年4月，研究者在時(shí)隔基因組草圖發(fā)表22年之后于Science雜志發(fā)表了“人類基因組完整序列”——終于完成了人類全基因組30億個(gè)堿基對(duì)的測(cè)定，比2004年發(fā)表的基因組測(cè)序版本增加了近2億個(gè)堿基對(duì)和近2000個(gè)新基因。

需要指出的是，“人類基因組計(jì)劃”是一個(gè)目標(biāo)明確的大科學(xué)計(jì)劃——測(cè)定人體基因組全部堿基序列，其目標(biāo)的完成情況在一次次迭代中可以進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估。但是，對(duì)于檢測(cè)基因組基因表達(dá)情況的“轉(zhuǎn)錄組學(xué)”和蛋白質(zhì)種類與數(shù)量的“蛋白質(zhì)組學(xué)”等其他類型的組學(xué)研究則很難按照基因組研究的方式進(jìn)行，因?yàn)檫@些生物大分子在機(jī)體內(nèi)的總數(shù)很難確定。例如，一個(gè)蛋白質(zhì)組的所有蛋白質(zhì)種類不僅與其基因組的基因總數(shù)及mRNA的可變剪切有關(guān)，而且還與蛋白質(zhì)翻譯后修飾有關(guān)。人類基因組內(nèi)的基因數(shù)量估計(jì)在2萬個(gè)左右，但蛋白質(zhì)種類估計(jì)在20萬到200萬之間。2014年5月，2篇人類蛋白質(zhì)組草圖的文章在Nature雜志上發(fā)表；其中，一篇采用質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)到了來自17294個(gè)編碼基因的蛋白質(zhì)類型，另一篇同樣利用質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)到了18097個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)。顯然，這些蛋白質(zhì)組草圖離完整地反映人類蛋白質(zhì)種類還差得很遠(yuǎn)。

更具挑戰(zhàn)性的是，在多細(xì)胞生物體中，轉(zhuǎn)錄組或蛋白質(zhì)組的構(gòu)成不同于基因組的構(gòu)成。后者在個(gè)體的所有細(xì)胞里基因組堿基序列基本是一致的和穩(wěn)定的，而前者在不同種類的細(xì)胞里有著不同的組成類型和豐度，而且在不同發(fā)育階段和不同生存環(huán)境下不停地變化。不久前，我國科學(xué)家啟動(dòng)了一個(gè)國際大科學(xué)計(jì)劃——“人體蛋白質(zhì)組導(dǎo)航計(jì)劃”（Proteomic Navigator of the Human Body，π-HuB）；該計(jì)劃為期30年（2023—2052年），將在首個(gè)10年完成對(duì)人體近40萬億細(xì)胞的蛋白質(zhì)組圖譜，以及與生活方式相關(guān)的蛋白質(zhì)組圖譜的系統(tǒng)繪制和解析。可以這樣說，即使到2052年之后，人類蛋白質(zhì)組研究依然處于“迭代”過程中；正如π-HuB計(jì)劃首席科學(xué)家賀福初所說：“π是一個(gè)無窮無盡的數(shù)，而科學(xué)是‘無盡的前沿’，我們希望通過‘π’致敬對(duì)科學(xué)的無限追求。”

介觀層面的多組學(xué)研究

細(xì)胞是生物體的基本結(jié)構(gòu)單元和功能單元。對(duì)于多細(xì)胞生物而言，個(gè)體是由數(shù)量眾多的、不同種類的細(xì)胞構(gòu)成——單個(gè)受精卵細(xì)胞在發(fā)育過程中通過細(xì)胞增殖方式增加細(xì)胞的數(shù)量，并利用細(xì)胞分化的方式形成不同的細(xì)胞類型，進(jìn)而發(fā)育成為各種組織和器官。傳統(tǒng)的細(xì)胞分類主要是依據(jù)細(xì)胞形態(tài)、空間位置和生理性質(zhì)等表型特征。據(jù)此研究者推測(cè)，組成人體的近40萬億個(gè)細(xì)胞可能由200—300種細(xì)胞類型所構(gòu)成。

隨著單細(xì)胞核酸測(cè)序技術(shù)的成熟，國際生命科學(xué)領(lǐng)域啟動(dòng)了一個(gè)比“人類基因組計(jì)劃”更為宏大的大科學(xué)研究計(jì)劃——“人類細(xì)胞圖譜”（Human Cell Atlas，HCA）。該計(jì)劃目前有近100個(gè)國家約3000名科學(xué)家參與，其總體目標(biāo)是“采用特定的分子表達(dá)譜來確定人體的所有細(xì)胞類型，并將此類信息與經(jīng)典的細(xì)胞空間位置和形態(tài)的描述連接起來”。從此，單細(xì)胞組學(xué)成為生命科學(xué)一個(gè)新的前沿領(lǐng)域：從個(gè)體發(fā)育到腫瘤發(fā)生/發(fā)展等各種生理或病理活動(dòng)的研究中都能看到大量基于單細(xì)胞組學(xué)的研究工作，研究者的視野從分子層面進(jìn)入到細(xì)胞層面乃至組織器官層面。2024年1月22日，Nature雜志發(fā)布了2024年值得關(guān)注的七大技術(shù)，其中就包括了細(xì)胞圖譜。

時(shí)空交匯的細(xì)胞圖譜研究

細(xì)胞圖譜的研究最初是基于單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)。浙江大學(xué)的研究者于2018年在Cell雜志上發(fā)表了全球首個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞圖譜，涉及小鼠近50種組織的40余萬個(gè)細(xì)胞；2020年，該研究團(tuán)隊(duì)在Nature雜志報(bào)道了他們的另一項(xiàng)工作——利用高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)構(gòu)建了人體細(xì)胞圖譜，從胎兒和成人的8個(gè)主要器官的60種組織中鑒定出100余種細(xì)胞大類和800余種細(xì)胞亞類。

雖然“人類細(xì)胞圖譜”當(dāng)前最常用的單細(xì)胞研究技術(shù)是轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，但是在分子水平對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分類的測(cè)量技術(shù)顯然不會(huì)局限于此：“這種分子標(biāo)志物的集合還將包括非編碼基因的表達(dá)水平、轉(zhuǎn)錄本可變剪接的水平，每個(gè)啟動(dòng)子和增強(qiáng)子的染色質(zhì)狀態(tài)，以及每個(gè)蛋白質(zhì)表達(dá)水平和它們的每一種翻譯后修飾狀態(tài)等”。為此，研究者發(fā)展了一系列可用于單細(xì)胞研究的組學(xué)技術(shù)。例如，北京大學(xué)研究者發(fā)展了一種組學(xué)水平的單細(xì)胞染色質(zhì)測(cè)序技術(shù)（single-cell chromatin overall omic-scale landscape sequencing），可以對(duì)1個(gè)單細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行染色質(zhì)狀態(tài)、DNA甲基化、基因組拷貝數(shù)變異及染色體倍性的全基因組測(cè)序技術(shù)。由于蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜性和不可人為擴(kuò)增性，單細(xì)胞蛋白質(zhì)組研究一直是該領(lǐng)域的技術(shù)難點(diǎn)。2023年，國際蛋白質(zhì)組學(xué)權(quán)威及其合作者發(fā)表了一篇關(guān)于單細(xì)胞蛋白質(zhì)組研究技術(shù)的文章，為解決該難題提供了可能的解決方案。

隨著單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，組學(xué)研究進(jìn)入了更大的介觀層次——組織乃至器官。研究者發(fā)展了把影像技術(shù)和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)合在一起的“空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)”（spatial transcriptomics）。瑞典研究者利用這種技術(shù)檢測(cè)了人體胚胎心臟發(fā)育過程中不同時(shí)間點(diǎn)的組織切片，構(gòu)建了首個(gè)具有單細(xì)胞空間分辨率的人體心臟發(fā)育圖譜。近年來，研究者進(jìn)一步發(fā)展了多種技術(shù)整合的“空間組學(xué)”（spatial omics）。例如，美國耶魯大學(xué)研究者發(fā)展的一種空間組學(xué)技術(shù)“DBiT-seq”，可以同時(shí)完成組織切片的空間轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和蛋白質(zhì)組檢測(cè)。此外，深圳華大生命科學(xué)研究院牽頭的時(shí)空組學(xué)聯(lián)盟（The Spatio Temporal Omics Consortium）將“DNA納米球陣列”（DNA nanoball-patterned arrays）與“原位RNA捕獲”（in situ RNA capture）整合形成一種新的“Stereo-seq”技術(shù)，其分辨率可達(dá)500 nm，視野可達(dá)13 cm×13 cm；研究者利用該技術(shù)獲得了單細(xì)胞分辨率水平小鼠器官形成的時(shí)空轉(zhuǎn)錄圖譜。2023年，一篇題為“空間組學(xué)的曙光”的綜述文章詳細(xì)地介紹了用于空間組學(xué)的各種技術(shù)，以及這些技術(shù)之間的組合與運(yùn)用。

空間組學(xué)技術(shù)目前已經(jīng)用于解析復(fù)雜的腦組織。例如，2023年華大生命科學(xué)研究院聯(lián)合中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所等單位在Cell雜志上發(fā)布了迄今為止最完整的靈長(zhǎng)類腦皮層細(xì)胞圖譜——研究者利用其發(fā)展的“Stereo-seq”技術(shù)及高通量單細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)等，對(duì)獼猴大腦皮層的143個(gè)腦區(qū)進(jìn)行了空間轉(zhuǎn)錄組研究，獲得了基于特定轉(zhuǎn)錄組模式的264種皮層細(xì)胞類型。2023年10月13日，Science雜志發(fā)表了題為“腦細(xì)胞普查”（Brain cell census）的專輯，一共21篇關(guān)于人類和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦細(xì)胞圖譜的研究論文同時(shí)在該雜志及其子刊發(fā)表。可以說，當(dāng)前空間組學(xué)技術(shù)正在為人們認(rèn)識(shí)生命的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和生理病理活動(dòng)提供著前所未有的高精度圖像和信息。

整合視野下的生命組學(xué)

超越了分子層次和細(xì)胞層次的空間組學(xué)不僅提供了組織器官結(jié)構(gòu)的精細(xì)信息，而且為認(rèn)識(shí)生物體整體演化和調(diào)控規(guī)律開創(chuàng)了新路徑。美國NIH于2019年啟動(dòng)了一個(gè)名為“人類生物分子圖譜計(jì)劃”（Human Biomolecular Atlas Program，HuBMAP），旨在開發(fā)在細(xì)胞分辨率水平繪制人體組織器官圖譜的開放式框架和技術(shù)，其核心就是要建立一個(gè)涵蓋不同尺度的人體整合組織圖譜。Nature雜志在2023年發(fā)布了一個(gè)介紹了HuBMAP進(jìn)展的論文集（go.nature.com/3vbznk7）。2023年，我國中山大學(xué)研究者和英國劍橋大學(xué)研究者牽頭的國際合作團(tuán)隊(duì)在Nature雜志發(fā)表了一篇關(guān)于肢體發(fā)育的文章，研究者基于空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)構(gòu)建了人胚胎肢體發(fā)育過程中的細(xì)胞圖譜；不僅確定了組成胚胎期肢體的67個(gè)特定細(xì)胞簇，而且還揭示出不同時(shí)空的基因表達(dá)如何調(diào)控了精確的細(xì)胞死亡，從而保證了肢體的正確形狀之實(shí)現(xiàn)。

細(xì)胞圖譜研究策略打破了傳統(tǒng)的還原論研究范式——將高層次的生命活動(dòng)“還原”到分子層次進(jìn)行研究和解釋，倡導(dǎo)從整體的角度研究和理解生命。2024年，美國洛克菲勒大學(xué)的研究者在Science雜志上發(fā)表了一篇從“超細(xì)胞尺度”（supracellular）來研究形態(tài)發(fā)生的論文；研究者以雞胚胎的皮膚作為研究模型，系統(tǒng)地分析了形態(tài)因子（morphogen）對(duì)不同空間位置細(xì)胞的物理性質(zhì)之影響，并明確指出“理解這一多尺度過程需要區(qū)分細(xì)胞尺度上形態(tài)形成的近端效應(yīng)和超細(xì)胞尺度上形態(tài)形成的功能效應(yīng)”。2024年，我國研究者報(bào)道了一種單細(xì)胞水平的轉(zhuǎn)錄因子時(shí)序熒光原位雜交技術(shù)（TF-seqFISH），研究者利用該技術(shù)解析了各種轉(zhuǎn)錄因子在人脊髓發(fā)育過程中的空間表達(dá)規(guī)律，進(jìn)而揭示了不同的神經(jīng)祖細(xì)胞亞型沿背腹軸的空間分布模式，以及在內(nèi)外軸方向上進(jìn)行的神經(jīng)發(fā)生、分化、遷移及成熟等過程。

這種研究范式的轉(zhuǎn)變不僅發(fā)生在正常的生理過程研究，而且也被用于病理過程的研究。美國國立腫瘤研究所（NCI）于2020年啟動(dòng)了一個(gè)名為“人類腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò)”（The Human Tumor Atlas Network）的大科學(xué)研究項(xiàng)目，計(jì)劃從分子、細(xì)胞、組織器官等不同層次獲取各種類型腫瘤的數(shù)據(jù)，并與腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，從而形成多尺度的腫瘤圖譜，為腫瘤患者和高危人群進(jìn)行更好的醫(yī)學(xué)干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。2023年，芬蘭研究者在一篇論文中報(bào)道了利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和CRISPR基因編輯技術(shù)等方法對(duì)人體免疫系統(tǒng)里的“自然殺傷”（NK）細(xì)胞與血液癌細(xì)胞的相互作用之研究，揭示出不同血液癌細(xì)胞對(duì)NK細(xì)胞的敏感性存在顯著差異，而且不同的癌細(xì)胞會(huì)引起NK細(xì)胞發(fā)生不同的轉(zhuǎn)錄組變化。

我國在整合型生命大科學(xué)研究方向最具代表性的是由復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)牽頭的人類表型組國際大科學(xué)計(jì)劃——“國際人類表型組計(jì)劃”（Human Phenome Project）。該計(jì)劃在2017年立項(xiàng)，現(xiàn)已進(jìn)入項(xiàng)目實(shí)施的“二期”階段，其核心目標(biāo)是對(duì)人體從分子層面到細(xì)胞層面、組織器官層面乃至個(gè)體層面對(duì)各種人體特征進(jìn)行精密測(cè)量和分析。目前，該計(jì)劃已經(jīng)取得了4個(gè)“全球第一”，包括：研發(fā)了“中華家系1號(hào)”——全球第一套多組學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；建立了國際上首個(gè)自然人群深度表型組隊(duì)列——每個(gè)參與者被測(cè)量了近2.5萬個(gè)表型；繪制了第1張人類表型組導(dǎo)航圖；建成第1個(gè)多維度的人類表型組精密測(cè)量平臺(tái)。中國科學(xué)家與美國和歐洲多國科學(xué)家組成了國際人類表型組研究協(xié)作組（International Human Phenome Consortium），計(jì)劃最終將在全球各大洲代表性人群中進(jìn)行5萬人、每人10萬個(gè)以上表型指標(biāo)的全景測(cè)量和超過50萬人的特定表型應(yīng)用示范測(cè)量。

綜上所述，以“人類基因組計(jì)劃”為代表的生命大科學(xué)之興起正在改變著生命健康領(lǐng)域的研究“版圖”。目前，我國科研力量在國際生命大科學(xué)領(lǐng)域總體處于“并跑”的位置，在一些研究方向上處于“領(lǐng)跑”的位置。為了更好地推進(jìn)我國生命大科學(xué)的發(fā)展，需要注意加強(qiáng)3個(gè)方面的工作：進(jìn)一步加強(qiáng)和完善有組織的科研之管理機(jī)制體制。這類生命組學(xué)研究通常都涉及多個(gè)實(shí)驗(yàn)室乃至多個(gè)研究單位的參與，國際合作項(xiàng)目還要涉及不同國家的科研力量；需要發(fā)揮好牽頭單位的組織力量，在課題管理和資源分配及成果共享方面要給予相應(yīng)的保障。建立或完善相關(guān)的規(guī)模化組學(xué)研究技術(shù)平臺(tái)。這些集中了大量先進(jìn)儀器設(shè)備和技術(shù)的平臺(tái)是支撐規(guī)模化組學(xué)研究高效實(shí)施的基礎(chǔ)。例如，在蛋白質(zhì)組研究領(lǐng)域，新成立的廣州“慧眼”大科學(xué)設(shè)施就是支撐“人體蛋白質(zhì)組導(dǎo)航計(jì)劃”實(shí)施的必要條件。加強(qiáng)對(duì)生命健康科學(xué)大數(shù)據(jù)的開放與共享。一方面要保證這些項(xiàng)目執(zhí)行中產(chǎn)生的組學(xué)研究數(shù)據(jù)和其他相關(guān)數(shù)據(jù)的安全和倫理治理，另一方面也要落實(shí)項(xiàng)目?jī)?nèi)外研究者對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)的共享與利用。

（作者：吳家睿，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 上海交通大學(xué)主動(dòng)健康戰(zhàn)略與發(fā)展研究院。《中國科學(xué)院院刊》供稿）