以醫學為例

中國網/中國發展門戶網訊 科學研究范式正處在巨大的轉變時期。科學范式轉移的前提是，原有的范式已不能滿足人們對科學技術的需求，或者現有的理論之間沖突頻出。揭示物質本質、宇宙起源、生命本質是當今人類面臨的三大科學難題。筆者認為，揭示上述三大科學難題之核心是揭示生命物質和非生命物質演變的四維空間運行規律，解析能量-信息在其中的網絡傳遞機制。以基因組學、蛋白質組學、代謝組學等系統生物學為代表的生命科學領域的技術進步為醫學在生物大分子、亞細胞結構、細胞、細胞間連接、組織、器官、系統和整體的諸多層面系統解析各生物分子、亞細胞結構、各細胞之間的網絡化關聯關系提供了可能。系統研究組織、器官、細胞及細胞內微觀結構行使功能的時相性變化規律，可獲得海量的生命活動數據，以及由這些數據衍生而來的新知識；并可將這些數據和知識轉化為數學模型，再通過信息科學技術模擬、復現或再現相關生命活動的網絡化過程，解密生命活動的本質。因此，生命科學與以大數據、云計算、物聯網、人工智能等為代表的信息科學技術深度融合，是研究范式的轉變，其從根本上促進了生命科學研究的進步。然而，目前生命科學研究卻遇到了困境。以醫學領域為例，由于人類對生命活動本質規律的認知不足，對大多數疾病的研究和治療方面并沒有大的突破。人類疾病模型仍然是以模式動物為基礎。但是，動物疾病模型的發病過程、病理機制、發病狀態和愈后康復等與真實的人體環境存在較大差異。因此，以動物模型研發的新藥中相當一部分的治療效果并不明顯。這是我們必須正視和亟待解決的科學問題。

醫學面臨的困境

隨著生命科學研究的發展，很多醫學難題迎刃而解，人類健康水平得到極大提高，疾病譜也隨之發生改變。然而，由于未能從整體上系統揭示生命的本質和演化規律，老病未解而新病又不斷出現仍是臨床醫學必須面對的現狀。盡管過去的?1?個多世紀里現代醫學得到了快速發展，但對人的整體生命活動規律的認知還停留在局部或碎片化階段，一些新發現仍是在“盲人摸象”。

過度依賴還原論方法使臨床醫學進步緩慢。對大多數疾病尤其是慢性疾病的認知和治療，即使在后基因組時代的今天也還沒有實質上的突破與進步。2013?年，諾貝爾生理學或醫學獎獲得者沃森宣稱：多年來，通過基因序列治療癌癥或其他疾病的嘗試是“沒價值的”。由于受還原論的深度影響，過度依賴基因層面的治療選項，把某些點或局部的變化認為是孤立的因素，忽視了任何疾病都是系統性問題的疾病本質屬性。因此，現代臨床醫學對一些疾病的治療總體上甚至退步了，而治療費用卻在大幅增加。例如，過度依賴化學藥或生物制劑單純對腫瘤細胞的單靶向治療，其結果是易發生耐藥，不能從系統和整體上解決腫瘤疾病問題。筆者認為，治療腫瘤疾病應采取多靶向系統性干預和調節的機制：對腫瘤細胞進行靶向干預；對腫瘤細胞賴以生存的微環境進行多靶向干預；用系統調節的手段恢復腫瘤病人的機體穩態。

醫學研究缺乏公理體系和數學計算。一般來講，建立在受控實驗所得到的公理之上的自然科學，具有可計算、可驗證和公理性；然而，建立在結構學、功能學和生物實驗觀察之上的醫學，所獲的觀察結果大多尚未實現數理邏輯上的公理化。在很大程度上，醫學研究還沒有吸納計算醫學的研究方式，無法透過現象看本質。例如，借助?DNA?雙螺旋只能觀測基因結構二維構象的變化，卻無法揭示更高維度的內在分子互作方面的數理邏輯關系。

一些新方法運用無法從根本上改變醫療現狀。盡管當前化學制藥技術得到了極大提升，但現代藥學仍然停留在利用天然的和化學合成的物質治療疾病的傳統時代，這對人體生命活動和穩態改善有限。當前流行的微創治療，其本質仍是一種外科手術，即以丟掉某些組織為代價來治療疾病。當前所謂的互聯網醫學、人工智能醫學并未實現醫學與信息科學的真正融合，僅僅是信息技術在醫學領域的簡單應用。

生命領域研究應聚焦三大科學問題

生命領域的研究不能僅局限于用先進的觀測手段揭示亞細胞水平或分子水平的微觀結構——這些被發現的靜態結構并不能表征生命的微觀動態過程。一定的組織結構必定為執行一定的功能所存在。細胞、亞細胞或分子水平的微觀生命活動，是基于一定的結構存在所表征的結構間系統互作，并以這種互作行使一定功能的時空變化動態過程。因此，要建立新的科學范式來研究生命領域的三大基本科學問題。

解析人體細胞微觀結構。細胞是生命體的核心單元，人體是由約?37?萬億—40?萬億個細胞構成的復雜巨系統。隨著微流控細胞分離、單細胞?DNA/RNA?測序、細胞原位分析、質譜流式細胞分析等技術的出現與成熟，通過單細胞分析可獲得包括?DNA?序列、RNA序列、蛋白質結構及其在細胞中的空間位置等相關的海量數據。我們可以用生物信息學方法對這些數據進行分析、篩選以建立細胞結構圖譜數據庫，解析構成人體的全部細胞內的可視化結構，并依據結構和功能對全部細胞進行分類。如果只通過細胞外部形態表征差異來分類，人體的細胞譜系和類型只有?200—300?種，但如果用人類細胞圖譜分析技術，可能會發現?10?000?種以上的細胞譜系和類型。

揭示人體微觀結構間的關聯關系。在許多情況下，轉錄水平本身不足以預測蛋白質的表達水平，以及解釋基因型與表型的關系。因此，要以復雜系統科學的整體論作為方法論，探索在生物分子、亞細胞結構、細胞、組織、器官等層級結構之間的相互作用中“涌現”出的新屬性，并系統揭示它們之間的關聯關系。例如，在細胞內的半膠體狀態下生物大分子之間以布朗運動的形式進行的適配性結合，應該是定向性的運動，并不是無序運動的隨機接觸式偶遇性結合；因為如果是后者，將會消耗更多的能量，這似乎不符合生物進化的規律。筆者認為，決定一定結構的基因組?DNA?不只是決定分子間適配性結合的結構學上的“基因”，同時也是決定分子做定向運動的能量-信息的“基因”。基因組?DNA?是發出定向“指令”的信息源，其通過發出信息指導核酸分子間完成適配性結合、轉錄和?tRNA?特異性攜帶氨基酸做定向轉運。簡言之，DNA?蘊含著特定的指令信息，指導特定分子做定向“尋偶”運動，尋找相關的適配分子對象；并通過分子之間的適配機制，完成轉錄、修飾、翻譯、裝配過程。這些信息可能是?DNA?分子在拓撲異構過程中發出的能量波。揭示這一重大科學問題，有利于從微觀水平系統認知生命健康、疾病的本質，研發具有多靶向系統性調節和干預的有關健康管理、疾病預防和治療的新藥物和新技術。又如，冠狀病毒包膜結構上有?3?種蛋白——刺突糖蛋白（S?蛋白）、小包膜糖蛋白（E?蛋白）和膜糖蛋白（M?蛋白），而且冠狀病毒中少數種類還有血凝素糖蛋白（HE?蛋白）。筆者認為，這些蛋白分子并不是彼此孤立存在的，它們之間具有分子動力學的動態關聯關系，這是決定病毒活性、毒力、S?蛋白與宿主細胞受體親和力的分子動力學基礎。當囊膜上其他蛋白結構的某些表位受到擾動，可能也會通過拓撲變構影響?S?蛋白的受體結合區域（RBD）的構象變化，進而影響其與宿主細胞受體的結合。這也許能夠解釋為什么新冠病毒滅活疫苗對?S?蛋白的?RBD?結構已發生變異的變種病毒感染仍具有一定的保護作用。由此可見，揭示生物大分子結構間的關聯關系也是新藥研發的重大基礎科學問題。

探索人體微觀結構及其功能的時相性變化規律。從受精卵形成到生命活動結束的全生命周期內，所有人體組織結構及其功能均會發生時相性的演變。筆者認為，探索生命物質和非生命物質演變的四維空間運行規律，解析能量-信息在其中的網絡傳遞和轉換機制，是當今人類面臨的核心科學問題之一。生命的本質目前被認為是蛋白質及其他生物大分子的同化作用和異化作用的對立統一的運動過程。在此過程中，生物大分子以自我更新、自我復制、自我調節的方式維系生命整體活動所表征的高智能、自組織、自穩態，并進行新陳代謝、自我修復、自我繁衍。對這一過程進行系統解析是認知生命本質的又一重大基礎研究，其揭示了隨時間變化而變化的生物大分子結構動態特征、瞬時屬性，以及由此而決定的細胞結構和功能狀態，從而發現在不同基因結構、不同健康狀況、不同生活方式和不同所處生活環境下人體生物大分子變構，以及細胞結構和功能狀態的動態變化規律。因此，可采用密集數據驅動的科學范式，挖掘隱藏于高維度、高通量等多維融合的生物醫學大數據中的新洞見，將生命實體模型轉換為數字模型，以生物醫學大數據作為輸入參數，并以人工智能算法對模型進行迭代、訓練，從而輸出能夠再現逼近于真實生命系統結構與功能的時相變化表征。

生命科學研究的方法論 

自然界沒有無局部的整體，也沒有無整體的局部。因此，探明任何復雜事物的本質，都必須對其進行剖析和簡化；而要認識事物發展的全過程、觀察事物的全貌，則必須對各個部分和細節進行系統化、整體化整合。

生命體是攜帶能夠復制自己信息的結構。生命科學是通過分子遺傳學為主的研究生命活動規律、生命的本質、生命的發育規律，以及各種生物之間和生物與環境之間相互關系的科學。現代醫學以人體的生理、結構和疾病為主要研究對象，同時在還原論的指導下，注重結構性的“實體”實驗，以空間變化為主要觀察目標；然而，但它卻無法同時獲得空間和時間上的病癥動態變化、生命功能的能量和信息變化等的系統認知。筆者認為，蛋白質及其他生物大分子同化和異化作用的對立統一的運動過程，是生物大分子相互作用、代謝更新、變異信息傳遞的網絡化時相性演變過程。系統揭示這一復雜網絡過程，研究疾病整體水平的系統發生機制，并在整體水平創新預防和治療方法，是醫學科學研究的重要方法論。簡言之，揭示生命本質，不能“只見樹木不見森林”，也不能“只見森林不見樹木”，而是要既“見樹木”，也“見森林”。

人體能量-信息傳遞的網絡化模型設想

人體能量-信息的網絡傳遞假說

自然界中，能量和信息總是相伴而行，無處不在。宇宙的本質可能就是能量和信息。能量不同的聚集態形成了宇宙的三大構成——明物質、暗物質、暗能量；千差萬別的明物質是能量在信息指導下的不同聚集態的表征。由此推論，作為生命體的典型代表——人體，也是由無時不在的能量-信息的網絡化傳遞機制調節和維系其生命活動。其中，信息可能以生物微波的特殊形式存在，調節離子、分子在體內運動，參與維護細胞穩態；能量是生命活動的動力，維持體內生命物質的微觀運動。生物分子的位移或變構需要信息的傳遞和能量的供給，能量-信息可以為構成生命體的各種微粒子有序運動提供指向和賦能，從而維持微環境體系的穩定。機體組織間的能量和信息還可與體外環境、體腔環境進行實時溝通交換。

人體能量-信息網絡與中醫學經絡

筆者認為，中醫學的經絡可能是人體能量-信息流縱橫交錯、由表及里的網絡化傳輸信道。經絡在人體各系統間、器官間、組織間、細胞間、亞細胞結構及分子間行使能量和信息的傳遞聯絡功能；經絡是聯系臟腑、體表等全身各組織系統的復雜巨系統網絡，是人體功能的調控系統，感應、接受、傳導體內外信息，調節人體新陳代謝和生理機能。

人體在能量-信息網絡（經絡）調控下，維持其自穩態、新陳代謝，自行運動、自我修復、自我繁衍。人體在能量-信息網絡（經絡）的載體形式可能是細胞骨架、細胞膜、細胞間連接、組織內及組織間的結締組織。人體的這種能量-信息網絡（經絡）結構和功能通過物理及信息技術的創新有可能會實現可視化。

研制全息人體數字模型的設想

證明人體能量-信息的網絡傳遞假說，需要將生命科學與信息科學相關理論和方法進行深度融合，在探索生命本質的過程中發現新的理論和方法。從分子、亞細胞、細胞、組織、器官，到系統和整體結構的系統生物學研究中會有各種信息和數據產生，其數據具有龐雜和多量化特征。這些數據是揭秘生命活動本質的基礎資料，是有史以來數據結構最復雜、規模最龐大、內容最豐富的科學大數據。因此，需要創新算法，對龐雜的生命科學大數據進行清洗、分類、定量分析和綜合集成，以揭秘生命科學大數據背后的生命活動過程和規律，并以數學方式表達、構建數字模型。依據人體生命科學大數據構建的數字模型，可能會有效模擬、再現或復現微觀和宏觀生命活動過程，進而重構生命體四維空間，從而揭示結構間的關聯關系和所表征功能的時相性變化規律，并解析物質、能量與信息之間的轉化形式。基于上述研究，通過人工智能構建自動化、自適應的全息人體數字模型，可以定性、定量、定位地描述生命活動過程、人體健康狀態、疾病程度及治療效果和轉歸。

值得強調的是，基于倫理學要求，目前醫學領域的疾病模型研制基本采用的是模式動物。然而，以動物疾病模型為工具在揭示有關人類生命活動規律，以及建立疾病干預技術方面，會因物種差異而出現各種各樣的難題和矛盾，研發的一些藥物在臨床應用中的真實療效并不確切，且副作用多；導致一些新藥在臨床應用中生命周期短。改變這一窘境，須轉變研究范式，用多學科交叉組合技術刻畫人體全息生命系統，構建全息人體數字模型。此為醫學科學領域的一項重大研究計劃，需要創新算法、提高算力，從而獲取足夠的有關人類生命科學大數據。近?1?個世紀以來，人們在分子水平進行了諸多的散點式研究，所獲數據不少，但數據之間缺乏邏輯性和系統性。刻畫人體全息生命系統首先要采用計算醫學的方法匯總所有相關文獻，將已發表的有關揭示人體生命活動和疾病狀態的大量數據進行清洗、分類、定量分析和綜合集成，然后納入揭秘生命本質的科學大數據庫，用于構建全息人體數字模型。

人體全息生命系統網絡解析的科學意義

截至目前，人類大多數的科學發現和技術創新仍屬于仿生學的研究范疇，基于人體生命活動模式的仿生學研究應該是當今工業革命發展進步的重要目標。人體是最復雜的高智商網絡運行系統，對人體全息生命系統網絡解析的科學研究，模擬人體生命活動網絡的仿真研究，應作為生命科學與信息科學、工程技術、物理學、化學等多學科相互借鑒、相互融通的大科學研究計劃，其科學意義重大而深遠。

可改變生命科學的實驗研究范式。利用構建的全息人體數字模型可以全面系統地復制人類各種疾病模型（數字疾病模型）。該模型在很大程度上可以明顯改善動物疾病模型與人類疾病狀態的異質性，同時也可減少實驗動物的使用。

可促進生命科學研究的全球合作與共享。構建全息人體數字模型是關系人類生存、健康和可持續發展的重大戰略研究，實施該項重大研究計劃，能夠推動全球生命科學領域與其他領域的廣泛交流合作，促進構建人類命運共同體。

全面認知人的生命本質，精確防治疾病。在系統論和整體觀的方法論指導下，把獲得的局部生命物質運動和演化的研究結果納入全息人體數字模型，驗證其科學性和真實性，評價其對疾病診治的科學技術價值，以期達到對人類疾病的系統精準診治和預防。此種研究范式可使生命科學研究成果逼近真實，揭示人的生命本質，推動腦科學研究向縱深發展，揭示某些慢性疾病發生發展的確切機制。

促進仿生學發展乃至科學技術全面進步。人體全息生命系統的解析為互聯網技術發展提供了仿生學基礎。人體能量-信息網絡有可能是最智能、自組織程度最高的網絡模式；互聯網技術可以模仿人體的能量-信息網絡結構和邏輯連接，創新升級，實現質的飛躍。交叉領域涌現出的科學新洞見又可以推動其他相關學科的發展，因此對人體全息生命系統解析的研究可以促進數學、物理學、化學、生命科學信息科學、制造業、農業等領域的科學技術全面進步。 （作者：叢斌，河北醫科大學、中國醫學科學院；張世明，貝格邁思（深圳）科技有限公司；倪志宇，河北大學。《中國科學院院刊》供稿）。

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