拓展青蒿素與其他化學藥的組方

1982?年下半年，軍事醫學科學院周義清和滕翕和向中國青蒿素及其衍生物研究指導委員會提出“合并用藥延緩青蒿素抗性產生的探索研究”立題申請，得到批準，并提供啟動經費。過去復方組方思路是組成藥物之間的作用應該是協同增效，代謝半衰期相似。鄧蓉仙、滕翕和組織自主研發的本芴醇（也是“523?任務”期間的成果之一）與青蒿素組方，并和青蒿素與周效磺胺－乙胺嘧啶配伍進行比較。在軍事醫學科學院科研人員進行了相應的藥理、毒理等實驗研究之后，發現這種組方既顯示出速效的特點，又有治愈率高的優點。最后經過鼠瘧、猴瘧的各種實驗之后發現蒿甲醚和本芴醇?1?：?6?配比適宜，并于?1992?年完成了全部研究工作；當年通過新藥審評，獲得了復方蒿甲醚片新藥證書和新藥生產批件，由昆明制藥廠生產。

為了進一步提高療效，縮短療程，延緩抗藥性的產生，我國科學家用青蒿素及其衍生物與“523?任務”期間或之后化學組研究人員研發的新化學抗瘧藥配伍，不僅發明了蒿甲醚本芴醇復方（coartem），還有雙氫青蒿素磷酸哌喹復方（artekin）、青蒿素磷酸萘酚喹復方（arco）、復方哌喹片（CV8）、青蒿素－哌喹片（artequick）等。至今，這些研究還在繼續。

青蒿素類抗瘧藥組成復方或聯合用藥（ACTs），已被世界衛生組織（WHO）確定為全球治療瘧疾必須使用的唯一用藥方法。利用青蒿素類藥復方加服小劑量的伯喹治療現癥病人以阻止瘧疾傳播的技術，也被?WHO?確認和推薦。這些都是我國從事“523?任務”和青蒿素研究人員的創新。

中國青蒿素及其衍生物研究指導委員會的工作及其國際化

在?WHO?時任總干事馬勒（H． Mahler）博士的倡議下，由聯合國開發計劃署、世界銀行、世界衛生組織熱帶病研究和培訓特別規劃署贊助的第四次瘧疾化療科學工作組（SWG－CHEMAL）會議于?1981?年?10?月6—10?日在北京召開，大會主題為“抗瘧藥青蒿素及其衍生物的研究”。會上，中方宣讀了?7?篇研究報告；在分組討論時，外國專家就相關專題提出進一步研究的建議。雙方同意按照會議報告中的內容進行合作，在化療科學工作組規劃范圍內制訂有關研究計劃，以便使這些藥物最終能應用于將來的瘧疾控制規劃。1981?年?10?月?12?日在北京舉行了“中國研究機構與瘧疾化療科學工作組之間在抗瘧藥青蒿素及其衍生物研究的合作”會談，指出中國在青蒿素及其衍生物的研究中存在的主要問題是藥代動力學和毒理學方面的資料不足；會談還探討了合作研究的優先計劃，目的是為中國對青蒿素及其衍生物進行可能的國際注冊打下基礎。會談提出“中國官方將在國內成立一個小型的指導委員會，目的為了履行規劃和保證有效的組織協調”。

1982?年?1?月5—8日，衛生部、國家醫藥管理總局在北京召開了青蒿素及其衍生物研究攻關協作會議，依據的是衛生部與?WHO?在?1981?年?10?月關于開發青蒿素類化合物作為新的抗瘧藥在世界范圍內推廣會談的精神，制訂?1982—1983?年的研究攻關計劃，確定研究的目標與重點為“按照國際新藥注冊標準要求，優先完成青蒿酯鈉水注射劑、蒿甲醚油注射劑和青蒿素口服制劑的臨床前藥理毒理實驗資料，為進一步實現三藥商品化和國際注冊確立基礎”；同時，會上提出了成立研究指導委員會。參會的有中醫研究院、軍事醫學科學院、中國醫學科學院、上海醫藥工業研究院、上海藥物所以及廣東、廣西、云南、山東等省區有關科研、院校、藥廠的代表共?50?余人。在這次會上，青蒿素及其衍生物研究指導委員會（簡稱“青蒿素指導委員會”）基本成立，并且明確了該委員會的主要任務。在會上，特別強調青蒿素及其衍生物的科研成果是集體的成果，同時對后來的研究提出了?2?點要求。

關于統一歸口問題。青蒿素及其衍生物是國家重點研究項目，有關協作的日常工作由中醫研究院牽頭負責，遇有重大問題必須報請衛生部、國家醫藥管理總局審批。它的一切科研成果都是全國多部門、多單位長期共同努力協作的結果。為維護國家利益不受損失，在工作中，凡需向?WHO?或國外提供有關青蒿素及其衍生物的研究資料、原料、制劑，以及進行各種形式的合作談判等，均由衛生部外事局統一歸口，根據情況由衛生部外事局與有關部門或單位協商處理，或報請上級批準。

要繼續發揚全國一盤棋和大協作的精神。會議認為要做好與?WHO?的技術合作，首先是做好我們國內的協作。青蒿素及其衍生物為我國首創藥物，但要真正把這些新藥達到國際注冊標準，進入國際市場推廣應用，還有大量的工作要做。這些不是一個部門、一個單位所能辦得到的，必須依靠全國大協作和各部門、各單位共同支持，提倡全國一盤棋的精神，顧全大局，團結攻關。

1982?年?2月1—14日，聯合國開發計劃署、世界銀行、世界衛生組織共同組建的熱帶病研究和培訓特別規劃（TDR）瘧疾化療科學工作組（SWG／CHEMAL）秘書?Trigg?博士，藥物政策顧問?Heiffer?博士（美國華盛頓華爾特里德軍事醫學研究所藥物科主任），毒理學專家?Cheng Chun Lee（李振鈞）博士（美國有害物質環境保護辦事處顧問）來華訪問上海、北京、廣州和桂林，同意從中方提出的合作計劃中選出?7?個項目上報?SWG／CHEMAL，并就預期在?2?年內的開發研究項目、技術要求、資助問題，以及提請WHO?考慮的培訓計劃（5?名人員出國學習和舉辦藥代動力學和藥物代謝培訓班）和到泰國進行青蒿酯鈉臨床試用等問題，初步達成了共識。后來由于種種原因，中國與?WHO?的合作之間未能得以繼續。1983?年TDR／CHEMAL?推薦華爾特?·?里德陸軍研究所與中國的合作，不過經過了?2?年多的談判，最終不了了之。

在?20?世紀?80?年代初期，由于對國外藥品注冊信息了解不多以及國外生產廠商的種種擔心和國內藥物生產標準還不能符合國際標準等種種原因，國內抗瘧藥打入國際市場成了一個難題。在軍事醫學科學院科研人員和國家有關部委的努力下，1989?年上半年由國家科委牽頭，會同國家醫藥總局、衛生部、農業部和經貿部共同召開了“關于推廣和開發青蒿素類抗瘧藥國際市場”的工作座談會，周克鼎以前“全國?523?辦公室”秘書和青蒿素指導委員會委員兼秘書的身份參加了此次會議。在會上，他詳細闡明了相應的方案，并得到與會者一致認可。會議決定抗瘧藥國際開發歸口國家科委負責，從此推廣和開發青蒿素類抗瘧藥國際市場工作在國家科委領導下統一對外。1989?年下半年，國家科委社會發展司分別與中信技術公司等國內大型國有外貿公司簽訂了《開拓青蒿素類抗瘧藥國際市場合同》。在多方的努力以及克服了種種困難之后，1994?年?9月20日CIBA－GEIGY（瑞士汽巴嘉基公司，現瑞士諾華公司的前身之一）和中方的《許可和開發協議》（Licence＆ Development Agreement）正式簽署，10?月?17?日得到國家科委社會發展司的批準。1994?年?12?月?2?日雙方聯合召開新聞發布會“中瑞雙方合作研制開發新一代青蒿素系列抗瘧藥”。在經過了十幾年的摸索與努力，中國的藥品終于成功打入國際市場，這也是中國第一個自主研發打入國際市場的藥物。

結語

1967?年正值“文化大革命”的高潮，大多科研工作處于停頓狀態。由于“523?任務”是一項國家的戰備任務，所有的參研單位和人員都奉命而行，因此這項任務能在當時動蕩的社會環境下，排除一些干擾，比較順利地展開。這項任務既服務于國家外交和政治的需要，同時也有效地推動了我國的新藥研發。青蒿素的研制成功是國家需要與科學研究互動的典范。青蒿素研制的進程并非一帆風順，而是經歷多番周折。在當時中國科研水平和社會經濟狀況比較差的環境下，通過協作攻關，成功研制出抗瘧新藥——青蒿素，成為世界抗瘧藥研究的奇跡。

青蒿素研究是一個典型的任務帶動科研和學科發展的案例。青蒿素研制集中了國內相當數量的人力、物力和財力。在不長的周期內獲得了舉世矚目的成就。于此同時，“523?任務”也培養了一大批抗瘧藥物研究的科研骨干。“523?任務”獲得的青蒿素及其衍生物、復方已成為當今全球重要的抗瘧藥物。青蒿素的發現被譽為?20?世紀后半葉“最偉大的醫學創舉”！（作者：黎潤紅 張大慶，北京大學醫學人文學院。《中國科學院院刊》供稿）

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