代謝網(wǎng)絡精細優(yōu)化：動態(tài)調(diào)控

基于?FBA?模型獲得的反應列表及其通量代表了理想狀態(tài)下反應速度最佳比例，可以作為代謝工程改造的終極目標——酶的實際表達量與活性要剛好滿足實現(xiàn)最佳代謝通量的要求，不多也不少。實際代謝工程實踐中，容易做到酶活性的“有無”調(diào)控或者叫“靜態(tài)控制”，比如通過基因敲除徹底失活某個生化反應，或者通過外源基因的引入增加某個反應，但是難以做到按照?FBA?模型預測的通量要求精確地調(diào)控每個酶的活性大小。實際上，細胞在長期進化中已經(jīng)形成多種多樣的動態(tài)調(diào)控機制，根據(jù)不同的環(huán)境，精準地調(diào)控酶的表達（誘導與阻遏），精準地控制酶的活性（激活與抑制），確保代謝網(wǎng)絡能夠適應環(huán)境，實現(xiàn)全局最優(yōu)化。例如，在發(fā)酵培養(yǎng)過程中細胞適應環(huán)境變化不斷調(diào)整自身的代謝狀態(tài)，形成延遲期、指數(shù)生長期和產(chǎn)物生成期等不同階段，每個階段對基因蛋白表達水平、代謝物濃度和通量分布都有不同要求。學習自然進化形成的動態(tài)調(diào)控機制，近年來人們提出了動態(tài)代謝工程（Dynamic Metabolic Engineering）的概念和方法，即根據(jù)胞內(nèi)狀態(tài)和環(huán)境條件的變化對基因表達和活性進行動態(tài)調(diào)控，避免中間代謝產(chǎn)物的積累或不足，滿足不同階段的生長和產(chǎn)物合成對代謝通量分布的差異化需求?；蚧芈坊蚍Q轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)回路，是最常用的動態(tài)調(diào)控手段，借助于小分子與轉(zhuǎn)錄因子（一種蛋白質(zhì)）的相互作用和轉(zhuǎn)錄因子與特殊DNA區(qū)域（如啟動子、增強子、沉默子）的相互作用，將胞內(nèi)外環(huán)境信號轉(zhuǎn)化為對酶蛋白表達的精準控制，確保細胞隨時調(diào)節(jié)代謝活動以適應環(huán)境變化。通過動態(tài)控制酶的水平，可以實現(xiàn)代謝途徑流向的動態(tài)轉(zhuǎn)向調(diào)控（圖?3a），或?qū)崿F(xiàn)代謝活性的精準平衡（圖?3b）。

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