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1966年“文化大革命”開始以后,失去一切領導職務。1969~1973年間下放到江西省新建縣拖拉機修造廠勞動。1973年3月恢復國務院副總理職務。1974年4月代表中國政府出席聯合國第六屆特別會議,在會上系統地闡述了毛澤東關于三個世界劃分的理論。他主持起草了周恩來在第四屆全國人民代表大會第一次會議上的《政府工作報告》。1975年1月任中共中央副主席、國務院副總理、中央軍委副主席和中國人民解放軍總參謀長。周恩來病重以后,在毛澤東支持下,他主持黨、國家和軍隊的日常工作,針對“文化大革命”造成的混亂局面進行全面整頓,得到全國人民的衷心擁護,收到顯著的成效。由于“四人幫”的誣陷,1976年4月又被撤銷一切職務。
1976年10月“四人幫”被粉碎,“文化大革命”結束。1977年7月中共十屆三中全會恢復了他原來擔任的黨政軍領導職務。1977年8月召開的中共第十一次全國代表大會上,當選為中共中央副主席。1978年3月當選為中國人民政治協商會議第五屆全國委員會主席。他首先推動思想路線的撥亂反正,反對“兩個凡是”的錯誤方針,領導和支持開展真理標準問題的討論,提出必須完整地準確地理解毛澤東思想。他還提出要盡快把全黨工作重點轉移到經濟建設上來。
1978年12月召開的中共十一屆三中全會,開辟了中國改革開放和集中力量進行社會主義現代化建設的新時期。他在這個會議上對中國共產黨政策的歷史轉變起了決定性的作用。在為這次全會作準備的中央工作會議上,他發表《解放思想、實事求是,團結一致向前看》的講話。經過這次全會,形成了以他為核心的中國共產黨第二代領導集體。在1981年6月召開的中共十一屆六中全會上,通過由他主持起草的《關于建國以來黨的若干歷史問題的決議》,根本否定了“文化大革命”,維護了毛澤東的歷史地位,科學地評價了毛澤東思想。在這次會議上,他當選為中共中央軍事委員會主席。1982年9月中共十二次全國代表大會召開,他在開幕詞中提出:“把馬克思主義的普遍真理同我國的具體實踐結合起來,走自己的路,建設有中國特色的社會主義。”在十二屆一中全會上當選為中央政治局常務委員。在中央顧問委員會第一次全體會議上當選為主任。在1983年6月第六屆全國人大一次會議上當選為中華人民共和國中央軍事委員會主席。
中共十一屆三中全會以后,他堅持解放思想、實事求是,創立和發展了建設有中國特色的社會主義理論。這一理論科學地闡明社會主義本質,第一次比較系統地回答了中國這樣經濟文化落后的國家如何建設社會主義,如何鞏固和發展社會主義的一系列基本問題。他認為中國處于社會主義初級階段,一切要從這個實際出發來制訂規劃。根據他的思想,中共十三大制定了黨在社會主義初級階段的以經濟建設為中心,堅持四項基本原則,堅持改革開放的基本路線。他指出,社會主義根本任務是發展生產力。全黨要一心一意地搞現代化建設。實現現代化,關鍵是科學技術現代化。科學技術是第一生產力。教育是一個民族最根本的事業。他設計了從20世紀80年代到下個世紀中葉分三步走基本實現現代化的發展戰略目標。并且提出,一切以是否有利于發展社會主義社會的生產力、是否有利于增強社會主義國家的綜合國力、是否有利于提高人民的生活水平為根本標準,不斷開拓新局面。他大力支持和推動農村改革,推進以城市為中心的全面改革,指出“改革是中國第二次革命”。他關于社會主義也可以搞市場經濟的論述,為中國共產黨確定建立社會主義市場經濟的體制的改革目標奠定了理論基礎。他倡議興辦經濟特區,開放14個沿海城市,開發開放上海浦東新區,推動中國全面對外開放格局的形成。他積極推進政治體制改革,強調發展社會主義民主,健全社會主義法制,在建設物質文明的同時,高度重視精神文明建設。他提倡干部隊伍革命化、年輕化、知識化、專業化,主張廢除干部領導職務終身制。他認為和平與發展是當代世界兩大問題,軍隊和國防建設指導思想要實行戰略性轉變,提出要把軍隊建設成為強大的現代化正規化的革命軍隊。